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本文重點摘要

今日跟大家分享全球最長壽老人（117歲）的長壽密碼?？蒲袌F隊通過基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白質(zhì)組、微生物組、表觀基因組等維度，全面剖析這位117歲長壽老人的身體分子特征，并對照普通人群數(shù)據(jù)庫。得到的關(guān)鍵信息如下：

（1）117歲極端長壽老人的生物學(xué)年齡比實際年齡小23歲，細(xì)胞“行為舉止”更像年輕人。

（2）細(xì)胞的生存依賴于穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，117歲長壽老人的細(xì)胞始終處于低炎癥、高代謝效率的狀態(tài)。

（3）維持有效的免疫功能和細(xì)胞自噬活性可能是長壽的重要機制。

這項研究為抗衰干預(yù)指明了方向——未來或許可以通過調(diào)控腸道菌群、優(yōu)化代謝、調(diào)節(jié)表觀遺傳，控制炎癥、延緩衰老相關(guān)疾病，讓更多人不僅活得長，更要活得健康。

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本期撰文：中山大學(xué) 淺藍(lán)

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

盡管當(dāng)前人均壽命不斷延長，但活過百歲也是稀罕事，而能跨越110歲門檻的“超級百歲老人”更是少之又少。

近期，醫(yī)學(xué)期刊Cell Reports Medicine刊發(fā)了一項重磅研究（圖1），科研團隊耗時數(shù)年，對全球最長壽老人（享年117歲168天）展開全維度多組學(xué)分析，終于揭開了極端長壽的神秘面紗：衰老的痕跡雖無法抹去，但健康與高壽可以兼得，衰老與年齡相關(guān)疾病并非天生綁定[1]。

（圖片1見參考文獻(xiàn)1）

極端長壽的平衡態(tài)：帶著衰老標(biāo)記，卻遠(yuǎn)離慢病困擾

科研團隊通過基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白質(zhì)組、微生物組、表觀基因組等維度（圖2-A），全面剖析這位117歲長壽老人的身體分子特征，并對照普通人群數(shù)據(jù)庫。

研究發(fā)現(xiàn)，在這位117歲長壽老人的身體里，衰老特征與健康特質(zhì)共存，形成了獨特的長壽平衡態(tài)。

（圖片2見參考文獻(xiàn)1）

端粒極短：這位117歲老人的端粒長度僅8kb，是所有健康受試者中最短的，短端粒占比高達(dá)40%，堪稱細(xì)胞層面的“高齡時鐘”（圖2-BC）；這表明端粒縮短在某些情況下可能更多是作為衰老的染色體時鐘，而非疾病預(yù)測因素[2]。

這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了端粒長度與健康狀況直接相關(guān)的傳統(tǒng)觀點，提示我們應(yīng)更關(guān)注端粒功能而非單純長度。

免疫細(xì)胞老化：體內(nèi)年齡相關(guān)性B細(xì)胞異常擴增， naive T細(xì)胞大幅減少，符合高齡人群的免疫衰退特征（圖3-BC）。

保護型基因：攜帶7種歐洲人群中罕見的純合變異基因，均未出現(xiàn)在普通對照組，涉及免疫強化、心臟保護、神經(jīng)守護、線粒體高效運作等關(guān)鍵通路；APOE基因呈長壽基因型，避開了衰老相關(guān)疾病的高危突變，F(xiàn)OXO3A等長壽基因也呈現(xiàn)有利表達(dá)（圖2-DEFGHI）（圖3-A）。

（圖片3見參考文獻(xiàn)1）

代謝與低炎癥：血脂代謝堪稱教科書級別，“壞膽固醇”極低、“好膽固醇”爆表，脂蛋白顆粒成熟度極高；全身炎癥指標(biāo)GlycA、GlycB遠(yuǎn)低于普通老人，幾乎無慢性低度炎癥，大幅降低心血管病風(fēng)險（圖3-DEF）。

腸道菌群：腸道菌群多樣性遠(yuǎn)超同齡老人，有益菌雙歧桿菌含量極高，促炎菌豐度極低。這與她常年堅持地中海飲食、每日食用3杯酸奶的習(xí)慣息息相關(guān)，菌群的“年輕化”進一步壓制了炎癥、守護代謝健康（圖4-ABCD）。

表觀時鐘：通過6種經(jīng)典表觀遺傳時鐘檢測，她的生物學(xué)年齡遠(yuǎn)低于實際年齡，核糖體DNA甲基化檢測顯示，生物學(xué)年齡比實際年齡小23歲，細(xì)胞“行為舉止”更像年輕人，基因組穩(wěn)定性極強（圖4-EFGH）。

（圖片4見參考文獻(xiàn)1）

從超級壽星到普通人，我們能復(fù)制什么？

細(xì)胞的生存依賴于穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，117歲長壽老人的細(xì)胞始終處于低炎癥、高代謝效率的狀態(tài)。

其血清中的炎癥標(biāo)志物 GlycA、GlycB 遠(yuǎn)低于普通老人，細(xì)胞外的慢性低度炎癥幾乎不存在，避免了炎癥對細(xì)胞的持續(xù)損傷，這表明系統(tǒng)性炎癥控制和代謝健康可能是細(xì)胞層面抗衰的基礎(chǔ)[3]；

同時，細(xì)胞的脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白、脂蛋白顆粒呈現(xiàn)出最優(yōu)狀態(tài)，“好膽固醇” HDL相關(guān)蛋白高表達(dá)，“壞膽固醇” LDL 相關(guān)蛋白低表達(dá)，細(xì)胞的脂質(zhì)運輸、能量利用效率極高，未出現(xiàn)高齡人群常見的細(xì)胞代謝紊亂。

同時，其細(xì)胞外囊泡中的蛋白表達(dá)也呈現(xiàn)出保護特征：補體激活、B 細(xì)胞免疫相關(guān)蛋白高表達(dá)，氧化應(yīng)激解毒相關(guān)蛋白活性增強，這些蛋白為細(xì)胞構(gòu)建了一道 “保護屏障”，減少了外界損傷對細(xì)胞的影響。

此外，超百歲老人的效應(yīng)和記憶T細(xì)胞占主導(dǎo)地位，特別是細(xì)胞毒性T細(xì)胞亞群，同時自噬相關(guān)轉(zhuǎn)錄組譜與年輕組相似，表明維持有效的免疫功能和細(xì)胞自噬活性可能是長壽的重要機制[4]。

該案例證明，衰老的核心是細(xì)胞功能的漸進性衰退，但細(xì)胞衰老并非必然伴隨細(xì)胞功能喪失。

即便細(xì)胞留下了端?？s短、突變積累等衰老印記，通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)、代謝狀態(tài)、炎癥狀態(tài)、表觀遺傳，以及細(xì)胞外的菌群微環(huán)境，仍能維持細(xì)胞的核心功能，實現(xiàn) “健康衰老”。

這一發(fā)現(xiàn)為人類抗衰干預(yù)指明了精準(zhǔn)的細(xì)胞靶點，讓抗衰從 “泛化調(diào)理” 走向 “細(xì)胞精準(zhǔn)調(diào)控”：

細(xì)胞級抗衰策略：

（1）保護細(xì)胞基因組穩(wěn)定性：未來可通過靶向調(diào)控，維持細(xì)胞內(nèi)重復(fù) DNA 序列的高甲基化狀態(tài)，避免基因組斷裂引發(fā)的細(xì)胞功能異常；同時，針對線粒體這一細(xì)胞 “能量工廠”，開發(fā)能維持線粒體活性、優(yōu)化細(xì)胞能量代謝的干預(yù)手段，讓衰老細(xì)胞依舊擁有充足的能量供應(yīng)。

（2）調(diào)控細(xì)胞表觀遺傳時鐘：DNA 甲基化等表觀遺傳特征是可逆轉(zhuǎn)的，未來可通過表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，調(diào)整衰老細(xì)胞的甲基化模式，讓細(xì)胞的 “表觀年齡” 放緩，恢復(fù)基因的年輕表達(dá)模式，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的衰老表型[5]。

（3）打造低炎癥的細(xì)胞微環(huán)境：慢性低度炎癥是細(xì)胞衰老的重要推手，通過飲食、益生菌等方式調(diào)節(jié)腸道菌群，減少促炎代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生；同時，靶向抑制細(xì)胞的炎癥信號通路，避免炎癥對細(xì)胞的持續(xù)損傷，維持細(xì)胞的正常功能。

（4）守護免疫細(xì)胞的核心活性：免疫細(xì)胞是身體的 “細(xì)胞衛(wèi)士”，未來可通過干預(yù)手段，延緩幼稚免疫細(xì)胞的耗竭，提升衰老免疫細(xì)胞的增殖、防御能力，讓免疫細(xì)胞即便衰老，也能有效清除異常細(xì)胞、抵御病原體，減少感染與癌癥的發(fā)病風(fēng)險。

小結(jié)

過去人們普遍認(rèn)為，高齡必然伴隨慢病，衰老與疾病密不可分。但117歲極端長壽老人的案例徹底打破了這一誤區(qū)：我們無法阻止端粒變短、無法杜絕衰老突變，但可以通過基因保護、低炎癥、菌群健康、表觀年輕，實現(xiàn)“無疾而終”的高質(zhì)量長壽。

這項研究不僅找到了極端長壽的生物標(biāo)志物，更為抗衰干預(yù)指明了方向——未來或許可以通過調(diào)控腸道菌群、優(yōu)化代謝、調(diào)節(jié)表觀遺傳，控制炎癥、延緩衰老相關(guān)疾病，讓更多人不僅活得長，更要活得健康。

參考文獻(xiàn)

[1] Santos-Pujol, Eloy et al.The multiomics blueprint of the individual with the most extreme lifespan.Cell Reports Medicine, Volume 6, Issue 10, 102368

鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00441-0?fbclid=IwT01FWAND5otleHRuA2FlbQIxMAABHpEX3wajoVe68TPZuo7MVqssJY0qgSLaAyMfmjL0yxiaqE1MNifnbFjqQx8i_aem_HbPzBPp5ZQkbe756IA9yGw

[2]Kumar RS, Goyal N. Estrogens as regulator of hematopoietic stem cell, immune cells and bone biology. Life Sci. 2021 Mar 15;269:119091. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119091. Epub 2021 Jan 18. PMID: 33476629.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33476629/

[3]Cediel G, Teis A, Codina P, Julve J, Domingo M, Santiago-Vacas E, Castelblanco E, Amigó N, Lupón J, Mauricio D, Alonso N, Bayés-Genís A. GlycA and GlycB as Inflammatory Markers in Chronic Heart Failure. Am J Cardiol. 2022 Oct 15;181:79-86. doi: 10.1016/j.amjcard.2022.07.019IF: 2.1 Q3 . Epub 2022 Aug 22. PMID: 36008162.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39352393/

[4]Castro JP, Shindyapina AV, Barbieri A, Ying K, Strelkova OS, Paulo JA, Tyshkovskiy A, Meinl R, Kerepesi C, Petrashen AP, Mariotti M, Meer MV, Hu Y, Karamyshev A, Losyev G, Galhardo M, Logarinho E, Indzhykulian AA, Gygi SP, Sedivy JM, Manis JP, Gladyshev VN. Age-associated clonal B cells drive B cell lymphoma in mice. Nat Aging. 2024 Oct;4(10):1403-1417. doi: 10.1038/s43587-024-00671-7. Epub 2024 Aug 8. PMID: 39117982.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39117982/

[5]Castro JP, Shindyapina AV, Barbieri A, Ying K, Strelkova OS, Paulo JA, Tyshkovskiy A, Meinl R, Kerepesi C, Petrashen AP, Mariotti M, Meer MV, Hu Y, Karamyshev A, Losyev G, Galhardo M, Logarinho E, Indzhykulian AA, Gygi SP, Sedivy JM, Manis JP, Gladyshev VN. Age-associated clonal B cells drive B cell lymphoma in mice. Nat Aging. 2024 Oct;4(10):1403-1417. doi: 10.1038/s43587-024-00671-7. Epub 2024 Aug 8. PMID: 39117982.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39117982/

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