近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的突破性研究，通過(guò)高分辨率的時(shí)空轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，首次系統(tǒng)性揭示了CAR-NKT細(xì)胞與傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞在治療實(shí)體瘤時(shí)，在體內(nèi)行為、代謝動(dòng)態(tài)及免疫調(diào)節(jié)方面存在根本性差異。這項(xiàng)研究為克服當(dāng)前CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中面臨的挑戰(zhàn)，開(kāi)發(fā)下一代“現(xiàn)貨型”、更安全有效的細(xì)胞免疫療法提供了關(guān)鍵的機(jī)制見(jiàn)解和新的策略方向。

CAR-T和CAR-NKT細(xì)胞展現(xiàn)出不同的抗腫瘤功效

CAR-NKT細(xì)胞展現(xiàn)卓越抗腫瘤效能與安全性

在抗腫瘤反應(yīng)過(guò)程中，CAR-T和CAR-NKT細(xì)胞表現(xiàn)出不同的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）

研究通過(guò)直接比較源自外周血單核細(xì)胞（PBMC）的傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞與源自造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）的、并經(jīng)過(guò)IL-15增強(qiáng)的同種異體CAR-NKT細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CAR-NKT細(xì)胞在多個(gè)方面表現(xiàn)更優(yōu)。

在臨床前卵巢癌模型中，CAR-NKT細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了完全的腫瘤清除和長(zhǎng)期的動(dòng)物生存，而CAR-T細(xì)胞僅能延緩腫瘤生長(zhǎng)，未能實(shí)現(xiàn)治愈。機(jī)制上，CAR-NKT細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的腫瘤歸巢與浸潤(rùn)能力，并能通過(guò)CAR依賴和NK受體（NKR）依賴的雙重機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞，從而有效應(yīng)對(duì)抗原表達(dá)異質(zhì)性或丟失的腫瘤。

更引人注目的是其獨(dú)特且更優(yōu)的安全性。研究顯示，CAR-NKT細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增更為可控，主要局限于腫瘤所在的腹腔，全身系統(tǒng)性擴(kuò)散極少，因此未觀察到異種移植物抗宿主病相關(guān)的毒性。相比之下，CAR-T細(xì)胞在后期會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)性擴(kuò)增和遷移，并伴隨嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。即使為CAR-T細(xì)胞也工程化表達(dá)IL-15以增強(qiáng)其持久性，雖然能提升抗腫瘤效果，但會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征樣反應(yīng)，凸顯了安全性隱憂。而同樣表達(dá)IL-15的CAR-NKT細(xì)胞則未觀察到此類嚴(yán)重毒性。

時(shí)空?qǐng)D譜揭示根本性差異：從藥代動(dòng)力學(xué)到細(xì)胞狀態(tài)

時(shí)空基因譜分析揭示了CAR-T和CAR-NKT細(xì)胞之間不同的聚類動(dòng)態(tài)

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地結(jié)合了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和體內(nèi)功能驗(yàn)證，構(gòu)建了治療細(xì)胞與實(shí)體瘤微環(huán)境相互作用并擴(kuò)散至宿主組織期間的獨(dú)特時(shí)空?qǐng)D譜。通過(guò)對(duì)超過(guò)27萬(wàn)個(gè)單個(gè)細(xì)胞的分析，揭示了兩種療法在細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和分子特征上的顯著不同。

1. 截然不同的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)（PK/PD）：

CAR-NKT細(xì)胞注射后呈先擴(kuò)增后收縮的自我限制模式，并能在體內(nèi)持久存在超過(guò)100天。其組織分布高度局限于腫瘤部位。而CAR-T細(xì)胞則表現(xiàn)出不受控的擴(kuò)增和廣泛的全身性分布。

2. 持續(xù)的功能狀態(tài)與更低的耗竭傾向：

在腫瘤微環(huán)境中，CAR-T細(xì)胞隨時(shí)間推移迅速表現(xiàn)出耗竭特征，并伴隨代謝功能的波動(dòng)和下降。相反，CAR-NKT細(xì)胞在腫瘤內(nèi)維持了更強(qiáng)的效應(yīng)樣和記憶樣表型，耗竭特征顯著更低，并保持了穩(wěn)定、平衡的代謝活動(dòng)。這種“效應(yīng)/記憶富集、低耗竭”的細(xì)胞狀態(tài)可能是其長(zhǎng)效抗腫瘤活性的關(guān)鍵。

3. 獨(dú)特的歸巢與滯留機(jī)制：

CAR-NKT細(xì)胞表達(dá)高水平的組織駐留和炎癥相關(guān)趨化因子受體，以及極低的淋巴結(jié)歸巢受體。其S1PR1低、CD69高的表型進(jìn)一步促進(jìn)了組織駐留，減少了通過(guò)血液再循環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)了優(yōu)異的腫瘤內(nèi)滯留和持久性。

瘤內(nèi)時(shí)程基因譜分析揭示了CAR-T和CAR-NKT細(xì)胞之間不同的代謝動(dòng)態(tài)

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：CAR-NKT與CAR-T細(xì)胞受不同免疫檢查點(diǎn)調(diào)控

與輸注后第28天收集的CAR-T細(xì)胞相比，全組織范圍的基因譜分析顯示CAR-NKT細(xì)胞具有更慢的跨組織平衡和更少的分化進(jìn)程

研究的一個(gè)突破性發(fā)現(xiàn)是，調(diào)控CAR-NKT和CAR-T細(xì)胞活性的關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)通路并不相同。通過(guò)細(xì)胞間通訊分析發(fā)現(xiàn)：

• 在CAR-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用中，TIGIT-CD112是主要的抑制性受體-配體對(duì)。

• 在CAR-NKT細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用中，CD96-CD155是主要的抑制性受體-配體對(duì)。

體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)完美驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)：阻斷TIGIT能顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果，而阻斷CD96則能特異性增強(qiáng)CAR-NKT細(xì)胞的療效。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)特定細(xì)胞療法的“量身定制”式聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷策略提供了直接依據(jù)，避免了目前PD-1/PD-L1等檢查點(diǎn)抑制劑與CAR-T聯(lián)用在實(shí)體瘤中療效有限的問(wèn)題。

靶向卵巢癌的CAR-NKT細(xì)胞受到與調(diào)控傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞不同的免疫檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)

比較同種異體HSPC來(lái)源的CAR-NKT細(xì)胞與臨床使用的自體CAR-NKT細(xì)胞用于實(shí)體瘤治療

研究意義與未來(lái)展望

該研究首次通過(guò)高分辨率的時(shí)空多組學(xué)分析，系統(tǒng)比較了CAR-T與CAR-NKT細(xì)胞療法，不僅揭示了CAR-NKT細(xì)胞在實(shí)體瘤治療中更優(yōu)的腫瘤靶向性、持久性和安全性，還發(fā)現(xiàn)了其獨(dú)特的免疫檢查點(diǎn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

這些發(fā)現(xiàn)為將CAR-NKT細(xì)胞開(kāi)發(fā)為用于實(shí)體瘤的下一代同種異體細(xì)胞療法平臺(tái)提供了堅(jiān)實(shí)的臨床前證據(jù)和清晰的優(yōu)化路徑。未來(lái)，結(jié)合針對(duì)CD96等特定通路的基因編輯或藥物阻斷，有望進(jìn)一步提升CAR-NKT細(xì)胞的療效，為攻克實(shí)體瘤這一細(xì)胞治療領(lǐng)域的長(zhǎng)期難題帶來(lái)新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02602-x

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