撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥倫比亞大學(xué)Brent Stockwell實驗室發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。同時，細(xì)胞中存在多個對抗鐵死亡的防御途徑，例如GPX4通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質(zhì)來抑制鐵死亡的發(fā)生；FSP1通過產(chǎn)生輔酶 Q10（CoQ10）的抗氧化形式促進癌細(xì)胞對鐵死亡的抵抗。

然而，目前我們對于調(diào)控FSP1表達(dá)和穩(wěn)定性的機制仍知之甚少，這阻礙了將FSP1 作為癌癥治療靶點的研究。

近日，Nature Structural & Molecular Biology和Nature Cell Biology同時發(fā)表了兩項研究，揭示了維生素 B2 代謝與鐵死亡抗性之間的關(guān)聯(lián)，為基于鐵死亡的癌癥治療帶來了新思路。

2026 年 3 月 13 日，加州大學(xué)伯克利分校的研究人員在 Nature 子刊Nature Structural & Molecular Biology上發(fā)表了題為：Vitamin B2 metabolism promotes FSP1 stability to prevent ferroptosis 的研究論文。

該研究表明，維生素 B2（也叫做核黃素）代謝通過促進 FSP1 穩(wěn)定性，以阻止鐵死亡。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由過度脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，在癌癥治療中已成為一個頗具前景的靶點。

FSP1是鐵死亡抗性的關(guān)鍵調(diào)控因子，但其表達(dá)和穩(wěn)定性的調(diào)控機制，仍有待深入探索。

為了揭示 FSP1 豐度的調(diào)控因子，研究團隊使用經(jīng)過基因組編輯的雙熒光 FSP1 報告細(xì)胞系進行了 CRISPR–Cas9 篩選，確定了決定 FSP1 表達(dá)水平的轉(zhuǎn)錄和翻譯后機制。

值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)，核黃素激酶（Riboflavin Kinase）和黃素腺嘌呤二核苷酸（Flavin Adenine Dinucleotide，F(xiàn)AD）合酶這個對從維生素 B2（也叫做核黃素）合成FAD至關(guān)重要的酶，是FSP1 穩(wěn)定性的關(guān)鍵影響因素。生化和細(xì)胞分析表明，F(xiàn)AD 結(jié)合對于 FSP1 的活性和穩(wěn)定性都至關(guān)重要。FAD 缺乏以及阻礙 與 FAD 結(jié)合的 FSP1 突變，通過涉及 E3 連接酶 RNF8 的泛素-蛋白酶體途徑觸發(fā)了 FSP1 的降解。

與通過清除自由基來抑制鐵死亡的其他維生素不同，維生素 B2通過 FAD 輔因子結(jié)合來支持鐵死亡抗性，確保 FSP1 的穩(wěn)定性和功能正常。

總的來說，該闡明了 FSP1 豐度的調(diào)控機制，揭示了維生素 B2 代謝與鐵死亡抗性之間的一種新聯(lián)系，這對靶向 FSP1 的癌癥治療策略具有重要意義。

值得一提的是，德國維爾茨堡大學(xué)的研究人員同一天在Nature Cell Biology期刊發(fā)表了題為：Riboflavin metabolism shapes FSP1-driven ferroptosis resistance 的研究論文。

該研究表明，核黃素（也叫做維生素 B2）代謝影響 FSP1 驅(qū)動的鐵死亡抗性。

該研究通過 CRISPR–Cas9 篩選，發(fā)現(xiàn)了核黃素（即維生素 B2）是鐵死亡敏感性的調(diào)節(jié)劑。該研究證明了核黃素有助于 FSP1 的穩(wěn)定性以及脂溶性抗氧化劑的循環(huán)利用，從而減輕磷脂過氧化。該研究還表明，核黃素的抗代謝物玫瑰黃素（Roseoflavin）能夠有效抑制 FSP1 活性，顯著損害 FSP1 的功能，從而使癌細(xì)胞對鐵死亡更加敏感。

這項研究為調(diào)控 FSP1-抗氧化劑循環(huán)途徑提供了合理策略，并強調(diào)了靶向核黃素代謝通路的癌癥治療潛力，這對理解營養(yǎng)素之間的相互作用以及它們對細(xì)胞抗氧化能力的貢獻具有重要意義。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41594-026-01759-x

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01856-x