編者按：偶聯(lián)藥物通過將與靶蛋白結(jié)合的配體與功能性載荷連接，實(shí)現(xiàn)向特定組織或細(xì)胞精準(zhǔn)遞送載荷的效果。除了抗體偶聯(lián)藥物（ADC）之外，放射性偶聯(lián)藥物（RDC）、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）以及寡核苷酸偶聯(lián)藥物等新興偶聯(lián)模式也不斷涌現(xiàn)。藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了為寡核苷酸、多肽及復(fù)雜化學(xué)偶聯(lián)藥物開發(fā)提供一體化服務(wù)的CRDMO平臺(tái)，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)及商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，尤其借助藥明康德在化學(xué)業(yè)務(wù)方面的豐富經(jīng)驗(yàn)，為賦能新一代偶聯(lián)療法奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。近日，一篇發(fā)表于

Drug Design, Development and Therapy

癌癥患者在接受化療時(shí)，常常要承受脫發(fā)、惡心、免疫力下降等一系列嚴(yán)重的副作用。這是因?yàn)閭鹘y(tǒng)化療藥物在攻擊癌細(xì)胞的同時(shí)，也“誤傷”了許多快速分裂的健康細(xì)胞。正因如此，當(dāng)前癌癥療法的研發(fā)重點(diǎn)正逐步轉(zhuǎn)向提升治療的精準(zhǔn)性——力求精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞，同時(shí)最大限度地保護(hù)正常組織。

在這一背景下，一類被稱為多肽偶聯(lián)藥物（PDC）的新型靶向治療藥物，正吸引大量研究者的關(guān)注。PDC的結(jié)構(gòu)由三部分構(gòu)成：負(fù)責(zé)精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的多肽、具有細(xì)胞毒性作用的藥物載荷，以及連接兩者的連接子。其設(shè)計(jì)的精妙之處在于，多肽部分能夠特異性地將藥物引導(dǎo)至腫瘤部位，連接子則確保藥物只有在進(jìn)入癌細(xì)胞后才會(huì)被激活釋放，從而顯著降低對(duì)健康組織的損傷。

由于分子量較小，PDC具有一系列特殊的抗癌優(yōu)勢(shì)。首先，PDC具備較強(qiáng)的腫瘤穿透能力。由于腫瘤內(nèi)部的血管結(jié)構(gòu)紊亂、組織間隙壓力較高，大分子藥物往往難以深入腫瘤核心區(qū)域，容易被“困”在血管周圍。而PDC憑借其小尺寸優(yōu)勢(shì)，能夠更輕松地跨越這些屏障，直達(dá)腫瘤深部。其次，PDC的低免疫原性也是其一大亮點(diǎn)。由于分子較小，其不易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，因此引發(fā)過敏等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低。

2018年，美國FDA批準(zhǔn)了177Lu-DOTATATE——一種生長抑素類似物與放射性核素組成的PDC藥物，用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。截至目前，還有一些PDC藥物已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段，例如紫杉醇與Angiopep-2肽組成的PDC，目前正被研究用于治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移等顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。這篇綜述從PDC設(shè)計(jì)的3個(gè)關(guān)鍵要素（肽、連接子、藥物載荷）出發(fā)，解讀了PDC分子的作用機(jī)制以及實(shí)例。

靶向肽：助力精準(zhǔn)追蹤癌細(xì)胞

作為識(shí)別癌細(xì)胞的特定分子，多肽的多樣性決定了其靶向能力的廣度與特異性——不同序列的多肽，能夠識(shí)別不同腫瘤細(xì)胞表面的特征分子，實(shí)現(xiàn)“量身定制”的精準(zhǔn)打擊。這篇綜述首先介紹了PDC藥物中常見的多肽類別，例如腫瘤靶向多肽、細(xì)胞穿透多肽，這些多肽可以促進(jìn)藥物的膜穿透和細(xì)胞內(nèi)毒性。

RGD肽是一類能有效靶向腫瘤的多肽類型。它能特異性識(shí)別整合素，后者在許多腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，但在正常血管中卻幾乎不出現(xiàn)。通過靶向整合素，RGD肽能夠?qū)⑺幬锞珳?zhǔn)引導(dǎo)至腫瘤的血管系統(tǒng)，從而切斷營養(yǎng)輸送，實(shí)現(xiàn)“餓死腫瘤”的目標(biāo)。

圖片來源：123RF

Angiopep-2肽則是一種促進(jìn)細(xì)胞穿透的代表性多肽。它的序列經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)，對(duì)一種在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上高密度表達(dá)的蛋白受體——低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1，有著非常高的親和力。因此，Angiopep-2能夠進(jìn)一步地幫助載荷藥物繞過血腦屏障，將藥物遞送至腦部腫瘤。對(duì)于面臨腦轉(zhuǎn)移的癌癥患者而言，這種穿透能力無疑提供了全新的治療希望。

LyP-1肽可聚焦于腫瘤微環(huán)境中最為頑固的區(qū)域。它能夠特異性識(shí)別腫瘤內(nèi)部的缺氧細(xì)胞以及與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞通常處于腫瘤核心區(qū)域，對(duì)常規(guī)治療具有較強(qiáng)的耐藥性，是腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展的“堡壘”。精準(zhǔn)靶向這些細(xì)胞，有助于提升治療深度，抑制腫瘤的再生能力。

而生長抑素類似物則是從基礎(chǔ)研究走向臨床應(yīng)用的經(jīng)典案例。這類多肽能夠高親和力地結(jié)合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的生長抑素受體，將放射性核素精準(zhǔn)投送至腫瘤部位。基于這一機(jī)制開發(fā)的放射性藥物177Lu-DOTATATE（商品名Lutathera）已獲批用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，成為多肽偶聯(lián)藥物臨床轉(zhuǎn)化的重要里程碑。

連接子：智能開關(guān)釋放藥物

盡管連接子看似只是一個(gè)連接部件，但它的設(shè)計(jì)卻是PDC藥物成功與否的關(guān)鍵。一個(gè)理想的連接子需要在血液中保持穩(wěn)定，確保藥物不會(huì)提前釋放；一旦進(jìn)入癌細(xì)胞，又要能夠迅速“斷開”，釋放藥物發(fā)揮殺傷作用。

現(xiàn)在，常用的切割型連接子能夠響應(yīng)腫瘤特有的環(huán)境變化而斷裂。例如，酸敏感連接子能在血液的中性環(huán)境保持穩(wěn)定，但一旦進(jìn)入腫瘤的酸性微環(huán)境，就會(huì)迅速斷裂釋放藥物。

氧化還原敏感連接子利用的則是細(xì)胞內(nèi)外的“氧化還原梯度”。癌細(xì)胞內(nèi)部含有高濃度的谷胱甘肽，這種物質(zhì)能夠切斷二硫鍵，而在血液中谷胱甘肽濃度很低，連接子保持穩(wěn)定。這種設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了“細(xì)胞外穩(wěn)定，細(xì)胞內(nèi)釋放”的精準(zhǔn)控制。

此外，酶敏感連接子能夠被腫瘤組織中高表達(dá)的特定酶，如組織蛋白酶B識(shí)別并切割，實(shí)現(xiàn)更精確的藥物釋放。近年來，科學(xué)家們還開發(fā)出了雙響應(yīng)連接子，同時(shí)具備兩種切割機(jī)制，進(jìn)一步提高釋放的特異性，確保藥物只在腫瘤部位激活。

藥物載荷：多樣化的殺傷武器

有了引導(dǎo)的多肽，以及幫助穩(wěn)定釋放的連接子，PDC的最后一環(huán)——藥物載荷就能大顯身手了。PDC搭載的藥物可以是多種多樣的，科學(xué)家們能根據(jù)不同的治療需求選擇合適的“彈藥”。

傳統(tǒng)化療藥物如阿霉素、紫杉醇是常用的載荷。這些藥物雖然效果強(qiáng)大，但缺乏選擇性，直接使用會(huì)引起嚴(yán)重的全身毒性。而通過多肽的靶向遞送，可以大大提高它們的安全性。

以阿霉素為例，它是一種高效的抗腫瘤藥物，但會(huì)引起嚴(yán)重的心臟毒性。因此，有研究將阿霉素通過酸敏感連接子與靶向肽偶聯(lián)。在小鼠三陰性乳腺癌模型中，這種PDC更多地在腫瘤中積累，同時(shí)正常器官的暴露量下降，細(xì)胞毒性也顯著減輕。

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紫杉醇是另一種常用載荷，它能穩(wěn)定細(xì)胞微管，阻止癌細(xì)胞分裂。Angiopep-2與三分子紫杉醇偶聯(lián)形成的ANG1005能夠突破血腦屏障，將紫杉醇遞送到腦轉(zhuǎn)移灶中。臨床研究表明，對(duì)于乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移患者，ANG1005的顱內(nèi)臨床獲益率達(dá)到77%，中位總生存期約8個(gè)月，顯著優(yōu)于歷史對(duì)照。

放射性同位素則是PDC的另一類重要載荷。Lutathera就是將發(fā)射β射線的177Lu通過螯合劑連接到生長抑素類似物上。這個(gè)分子遭遇神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞時(shí)，會(huì)被細(xì)胞內(nèi)吞，隨后在細(xì)胞內(nèi)釋放放射性同位素。其發(fā)射的β射線造成DNA雙鏈斷裂，精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者的3期臨床研究顯示，與對(duì)照組相比，在隨訪24個(gè)月的時(shí)間里，Lutathera治療使晚期死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了約60%。

一體化平臺(tái)賦能偶聯(lián)藥物開發(fā)

盡管肽-藥物偶聯(lián)物前景廣闊，但要將其轉(zhuǎn)化為廣泛可用的臨床藥物，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。例如提升PDC的穩(wěn)定性仍是重要研發(fā)方向，這能幫助減少其在血液中的降解。腫瘤異質(zhì)性是另一個(gè)重大挑戰(zhàn)，由于并非所有癌細(xì)胞都表達(dá)相同的靶點(diǎn)，同一腫瘤內(nèi)不同區(qū)域的細(xì)胞也可能存在差異。這使得PDC只能殺傷部分癌細(xì)胞，而逃逸的細(xì)胞則會(huì)繼續(xù)增殖，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。面對(duì)這些挑戰(zhàn)，科學(xué)家們正在探索更多策略，加速PDC藥物惠及患者。

藥明康德旗下WuXi TIDES搭建的CRDMO平臺(tái)，為全球合作伙伴開發(fā)寡核苷酸、多肽藥物及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)物提供高效、靈活和高質(zhì)量解決方案。

比如，在多肽偶聯(lián)藥物開發(fā)方面，WuXi TIDES全面的多肽平臺(tái)結(jié)合了小分子化學(xué)能力，支持多肽-毒素、多肽-金屬、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶聯(lián)藥物等偶聯(lián)藥物的開發(fā)。WuXi TIDES的一體化平臺(tái)讓多個(gè)團(tuán)隊(duì)能夠并行攻關(guān)，密切合作，顯著提高項(xiàng)目推進(jìn)速度。

下面的這個(gè)案例將展示這一平臺(tái)如何助力合作伙伴，加速一款環(huán)肽-GalNAc偶聯(lián)藥物的研發(fā)進(jìn)程。

在該案例中，合作伙伴的目標(biāo)是將一款處于發(fā)現(xiàn)階段的環(huán)肽-GalNAc偶聯(lián)藥物推進(jìn)至IND申請(qǐng)。然而，這一過程面臨多重挑戰(zhàn)：由于藥物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，并且合成過程中一個(gè)關(guān)鍵多肽中間產(chǎn)物溶解度很低，導(dǎo)致整體產(chǎn)率偏低。同時(shí)，合作伙伴以產(chǎn)品的最終商業(yè)化為核心目標(biāo)，這也意味著在早期開發(fā)中，如何開發(fā)具有成本效益的生產(chǎn)工藝成為首要任務(wù)之一。

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針對(duì)這些挑戰(zhàn)，WuXi TIDES的原料藥和制劑與分析團(tuán)隊(duì)緊密協(xié)作，開展聯(lián)合攻關(guān)。首先要解決的是總產(chǎn)率偏低的問題。研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用WuXi TIDES內(nèi)部的GalNAc合成能力，采取了一系列質(zhì)量控制措施，成功解決了GalNAc原料中的關(guān)鍵性雜質(zhì)問題。團(tuán)隊(duì)通過添加合適的配體等舉措，為提高關(guān)鍵多肽中間產(chǎn)物的溶解度奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。通過對(duì)合成步驟的多重優(yōu)化，團(tuán)隊(duì)將總產(chǎn)率從發(fā)現(xiàn)階段的10%提高至20%，提升幅度高達(dá)100%。憑借多個(gè)團(tuán)隊(duì)的高效協(xié)作，WuXi TIDES僅用12個(gè)月便順利將該藥物推進(jìn)至IND申報(bào)階段。客戶對(duì)產(chǎn)率的顯著提升非常滿意，并決定繼續(xù)與WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)進(jìn)行GMP生產(chǎn)合作。

在確保順利推進(jìn)的同時(shí)，WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)還致力于降低藥物生產(chǎn)成本。他們對(duì)環(huán)肽-GalNAc偶聯(lián)藥物的生產(chǎn)和純化流程進(jìn)行了系統(tǒng)性優(yōu)化。通過替換昂貴的原材料，使原材料成本降低8%；將關(guān)鍵中間產(chǎn)物的生產(chǎn)步驟由8步縮減為7步，使整體生產(chǎn)成本再降低10%；并利用多柱逆流溶劑梯度純化（MCSGP）技術(shù)，在縮短生產(chǎn)周期的同時(shí)進(jìn)一步降低了成本。最終，憑借這一系列持續(xù)優(yōu)化措施，與早期的1公斤GLP批次相比，生產(chǎn)8公斤GMP批次時(shí)，每公斤的成本降低了71%。

未來，藥明康德將繼續(xù)依托其一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，支持合作伙伴推進(jìn)包括多肽偶聯(lián)藥物、寡核苷酸偶聯(lián)藥物在內(nèi)的多類偶聯(lián)藥物研發(fā)，助力前沿科技轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1] Tumor Targeting with Peptide-Drug Conjugates: Showcasing Key Progress and Hurdles. Drug Des Devel Ther. 2026 Feb 12:20:562135. doi: 10.2147/DDDT.S562135.

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