臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果發(fā)表后，干預(yù)措施的長(zhǎng)期療效和安全性問題可能仍未得到解答。研究者通常會(huì)基于延長(zhǎng)隨訪的數(shù)據(jù)發(fā)表后續(xù)研究報(bào)告（后稱“擴(kuò)展研究”）；然而，目前尚無針對(duì)此類擴(kuò)展研究報(bào)告的指南。

2026年2月，JACC（IF=22.3）發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述和共識(shí)指導(dǎo)，對(duì)發(fā)表在7種高分醫(yī)學(xué)期刊上的心血管領(lǐng)域擴(kuò)展研究報(bào)告進(jìn)行了分析，并給出了開展此類研究的建議。

原文鏈接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2025.12.012

研究方法

文獻(xiàn)檢索及研究特征提取

檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫中，2019年1月1日至2023年10月24日發(fā)表于7種高分期刊（NEJM、Lancet、JAMA、Circulation、EHJ、JACC和JAMA Cardiology）的文獻(xiàn)，篩選出所有延長(zhǎng)隨訪期的心血管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

擴(kuò)展報(bào)告被定義為在主要結(jié)果發(fā)表后，提供額外隨訪數(shù)據(jù)的論文。

從每項(xiàng)試驗(yàn)的主要結(jié)果及擴(kuò)展報(bào)告中提取研究特征：試驗(yàn)簡(jiǎn)稱、納入患者數(shù)、主要假設(shè)、對(duì)照組、組數(shù)、主要終點(diǎn)、隨訪時(shí)間與失訪率（>10%）、資金來源、交叉治療病例數(shù)量（是否經(jīng)研究者明確允許）、主要事件數(shù)量，以及主要結(jié)果與擴(kuò)展報(bào)告結(jié)果的一致性。

事后研究

回顧NEJM、Lancet、JAMA上發(fā)表于2019年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索并統(tǒng)計(jì)這些試驗(yàn)截至2025年9月30日前發(fā)表在任何期刊上的擴(kuò)展報(bào)告。

研究結(jié)果

篩選1388篇論文后，確定了來自64項(xiàng)試驗(yàn)的69篇擴(kuò)展報(bào)告。

研究特征

這些研究涵蓋了廣泛的心血管主題，其中以冠心病最為常見（n=20）。干預(yù)措施包括醫(yī)療器械（n=40）、藥物（n=22）、手術(shù)（n=16）、或治療策略（n=8）。

隨訪時(shí)間差異很大，主要結(jié)果中最常見的隨訪時(shí)間為1年（n=23），擴(kuò)展報(bào)告的隨訪時(shí)間包括2年（n=4）、3年（n=4）、5年（n=9）或約10年（n=6）。

圖.主要結(jié)果和擴(kuò)展報(bào)告的隨訪時(shí)間

大多數(shù)擴(kuò)展報(bào)告（n=53）探討了與主要結(jié)果報(bào)告相同/相似的主要終點(diǎn)。

7份擴(kuò)展報(bào)告來自非隨機(jī)、開放標(biāo)簽的擴(kuò)展研究，即完成藥物試驗(yàn)初始隨訪計(jì)劃后，所有患者（包括原先使用安慰劑的患者），均被邀請(qǐng)繼續(xù)使用陽性藥物并進(jìn)行隨訪。

約一半的擴(kuò)展報(bào)告（n=38）是預(yù)先計(jì)劃好的，但通常缺乏詳細(xì)的說明，僅10份擁有擴(kuò)展研究專用的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃或方案。

大多數(shù)擴(kuò)展報(bào)告（n=44）的隨訪數(shù)據(jù)的收集方式與主要結(jié)果相同；24項(xiàng)擴(kuò)展報(bào)告采用了不同的方法。幾乎所有擴(kuò)展報(bào)告（n=68）的主要和關(guān)鍵次要結(jié)局的對(duì)比都為優(yōu)效性假設(shè)。

大多數(shù)擴(kuò)展報(bào)告（n=54）的主要結(jié)果基于意向性分析（ITT）或改良意向性分析（mITT）。16項(xiàng)擴(kuò)展研究使用了ITT以外的替代分析方法。

延長(zhǎng)隨訪的主要挑戰(zhàn)之一是失訪帶來的混雜效應(yīng)，若未適當(dāng)考量，可能導(dǎo)致組間不平衡并產(chǎn)生有偏倚的效應(yīng)估計(jì)。50項(xiàng)報(bào)告了失訪數(shù)據(jù)的擴(kuò)展報(bào)告中，10項(xiàng)失訪率>10%。延長(zhǎng)隨訪的另一挑戰(zhàn)是更換治療方案越來越常見，18項(xiàng)擴(kuò)展報(bào)告明確允許了治療方案的更換。

39項(xiàng)擴(kuò)展報(bào)告進(jìn)行了Landmark分析，這類分析將治療對(duì)比的隨訪起點(diǎn)設(shè)定在主要結(jié)果的隨訪結(jié)束點(diǎn)。此外，調(diào)查的所有擴(kuò)展報(bào)告中均未進(jìn)行多重性校正來控制I類錯(cuò)誤。

多數(shù)情況下，擴(kuò)展報(bào)告與主要結(jié)果中的治療效應(yīng)一致（n=45），但也有12項(xiàng)研究的延長(zhǎng)隨訪結(jié)果改變了結(jié)論。

事后研究結(jié)果

2019年抽取的84項(xiàng)研究中，19項(xiàng)研究后續(xù)發(fā)表了擴(kuò)展報(bào)告，還有4項(xiàng)本身為擴(kuò)展報(bào)告。2019年NEJM、Lancet、JAMA發(fā)表的試驗(yàn)中，分別有7/40項(xiàng)、7/22項(xiàng)、5/19項(xiàng)在之后發(fā)表了擴(kuò)展報(bào)告。

擴(kuò)展研究及其報(bào)告的考量要點(diǎn)

該研究為首次針對(duì)心血管疾病隨機(jī)試驗(yàn)擴(kuò)展報(bào)告的系統(tǒng)性調(diào)查。擴(kuò)展報(bào)告整合了超出原始試驗(yàn)發(fā)表數(shù)據(jù)范圍的額外隨訪數(shù)據(jù)。研究表明，當(dāng)前實(shí)踐存在極大的多樣性。這一證據(jù)基礎(chǔ)為未來如何規(guī)劃擴(kuò)展研究、分析和報(bào)告中實(shí)現(xiàn)質(zhì)量提供了見解。

表.擴(kuò)展研究及其報(bào)告的考量要點(diǎn)

研究特征

建議

研究設(shè)計(jì)

擴(kuò)展報(bào)告的價(jià)值

試驗(yàn)的主要結(jié)果通常隨訪期有限，可能缺乏足夠的統(tǒng)計(jì)效能以得出確定結(jié)論。

全面評(píng)估療效和安全性往往需要長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的支持。

擴(kuò)展報(bào)告的時(shí)間

額外的隨訪期需要足夠長(zhǎng)，以達(dá)到治療目標(biāo)，但又不宜過長(zhǎng)，以免損害數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。

某些試驗(yàn)可能會(huì)受益于不止一次的擴(kuò)展研究。

擴(kuò)展報(bào)告的類型

大多數(shù)擴(kuò)展研究會(huì)在同一試驗(yàn)人群和相同的關(guān)鍵終點(diǎn)進(jìn)行分析。

部分研究可能會(huì)在長(zhǎng)期隨訪中改變關(guān)注的結(jié)局終點(diǎn)，如將死亡率作為更重要的評(píng)估指標(biāo)，或從替代終點(diǎn)轉(zhuǎn)向臨床結(jié)局事件。

開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究

藥物試驗(yàn)可能會(huì)進(jìn)行非隨機(jī)、開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究，此類研究中所有受試者均接受陽性藥物治療，通常側(cè)重于安全性評(píng)估。

由于缺乏同期對(duì)照組，及潛在的選擇偏倚，此類研究的結(jié)果可靠性受限，所以通常不推薦擴(kuò)展研究采用開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)。

研究分析

目標(biāo)的預(yù)先設(shè)定

任何擴(kuò)展報(bào)告都能從明確預(yù)設(shè)研究目標(biāo)中獲益，即使其并非原始試驗(yàn)的一部分。建議每項(xiàng)擴(kuò)展研究都制定具體的研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。

失訪與不依從

更長(zhǎng)的隨訪期會(huì)增加患者退出和/或不依從的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)獲得可靠的治療對(duì)比結(jié)果形成阻礙。擴(kuò)展研究應(yīng)致力于最大限度地減少這些復(fù)雜情況。

更換治療方案

部分對(duì)照組患者可能會(huì)更換計(jì)劃之外的陽性治療，尤其是器械試驗(yàn)。這會(huì)嚴(yán)重?fù)p害治療對(duì)比的有效性，所以要盡可能避免這種情況。

若主要結(jié)果報(bào)告了確證的療效，從倫理角度，或可考慮更換方案內(nèi)的治療。

I類錯(cuò)誤控制

任何擴(kuò)展報(bào)告都應(yīng)包含整合其原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)的多重性校正。

但通常情況下，擴(kuò)展報(bào)告不會(huì)嘗試對(duì)原始試驗(yàn)和擴(kuò)展研究進(jìn)行整體的I類錯(cuò)誤控制，這可能值得進(jìn)一步探討。

ITT的替代方法

隨著不依從和更換治療方案的增加，ITT效用降低。

替代方法需要精確定義，并盡量避免潛在偏倚。

應(yīng)考慮采用能夠提高符合方案集分析有效性的前沿分析方法。

統(tǒng)計(jì)模型的變更

主要結(jié)果報(bào)告的分析策略可能不再適用于擴(kuò)展報(bào)告，如，比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)可能不再成立。應(yīng)預(yù)見可能存在的此類問題并預(yù)設(shè)替代分析方法。

研究報(bào)告

非劣效性假設(shè)

部分原始試驗(yàn)對(duì)主要結(jié)局提出了非劣效性假設(shè)，但擴(kuò)展報(bào)告中很少見非劣效性假設(shè)。

擴(kuò)展研究中似乎應(yīng)該使用優(yōu)效性檢驗(yàn)，因?yàn)橹饕Y(jié)果是明確已知的，事后分析中很難預(yù)設(shè)一個(gè)有意義的非劣效性閾值。

Landmark分析

擴(kuò)展報(bào)告常使用Landmark分析來評(píng)估擴(kuò)展期的治療差異。

這種方法適合描述性結(jié)果的呈現(xiàn)，但需謹(jǐn)慎解讀，因?yàn)樵摲治霾⒉恢苯訕?gòu)成對(duì)原始隨機(jī)分組的有效對(duì)比。

數(shù)據(jù)收集

部分?jǐn)U展研究需要流程簡(jiǎn)化、成本更低的隨訪和數(shù)據(jù)收集策略。只要研究目標(biāo)不因數(shù)據(jù)質(zhì)量下降而受損，且關(guān)鍵結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)無缺失，這種簡(jiǎn)化是可接受的。

結(jié)論一致性

許多擴(kuò)展報(bào)告會(huì)得出與主要結(jié)果相同的結(jié)論，為短期與長(zhǎng)期效應(yīng)的一致性提供有價(jià)值的保證。

部分?jǐn)U展研究可能因統(tǒng)計(jì)效能提高而獲得更強(qiáng)的治療獲益/危害證據(jù)，也可能會(huì)觀察到初始效應(yīng)在長(zhǎng)期隨訪中減弱。

參考文獻(xiàn)： J Am Coll Cardiol. 2026 Feb 3:S0735-1097(25)10426-9. doi: 10.1016/j.jacc.2025.12.012.