題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

實(shí)體腫瘤在生長(zhǎng)的過程中，癌細(xì)胞會(huì)承受高強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)壓應(yīng)力，其必須通過內(nèi)部機(jī)制來應(yīng)對(duì)這些外力，以避免組織損傷。然而，尚不清楚癌細(xì)胞如何感知和響應(yīng)壓應(yīng)力，以及其在腫瘤進(jìn)展中的作用。

2026年3月4日，阿德萊德大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Science Advances"期刊上發(fā)表了題為" Compressive stress–driven Piezo1 activation and Rho-ROCK mechanotransduction promote tumor progression via epigenetic mechanical memory "的研究論文。

研究顯示，物理壓力會(huì)通過激活機(jī)械敏感離子通道Piezo1，進(jìn)而激活Rho-ROCK信號(hào)通路，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生表觀遺傳機(jī)械記憶，最終促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過移植構(gòu)建了乳腺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)施加短暫物理壓力后（30分鐘），顯著促進(jìn)了乳腺癌的生長(zhǎng)，且這一效應(yīng)依賴于Rho-ROCK信號(hào)通路的激活，抑制Rho或ROCK的活性，能完全阻斷物理壓力的促癌作用。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，機(jī)械敏感離子通道Piezo1是物流壓力促癌的核心“傳感器”，壓應(yīng)力首先激活細(xì)胞膜上的Piezo1離子通道，導(dǎo)致鈣離子快速內(nèi)流，進(jìn)而激活CaMKII（鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II），最終激活Rho-ROCK信號(hào)通路。

實(shí)驗(yàn)顯示，敲低Piezo1，可完全消除壓應(yīng)力誘導(dǎo)的Rho-ROCK通路激活，同時(shí)壓應(yīng)力誘導(dǎo)的腫瘤促進(jìn)作用完全消失。

壓應(yīng)力驅(qū)動(dòng)乳腺癌生長(zhǎng)（圖：論文截圖）

更重要的是，短暫壓應(yīng)力可通過上述通路，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生持久的表觀遺傳機(jī)械記憶，包括組蛋白H3賴氨酸的乙?；ㄈ鏗3K9Ac），這些變化與染色質(zhì)開放、基因激活相關(guān)，這種表觀遺傳變化具有持久性，可在應(yīng)力刺激后維持?jǐn)?shù)天甚至數(shù)周，使腫瘤細(xì)胞即使在脫離壓應(yīng)力后，仍能保持高增殖、高侵襲性特性。

此外，壓應(yīng)力還促進(jìn)了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)其遷移、基質(zhì)重塑和侵襲能力。

最后，研究團(tuán)隊(duì)還分析了人類臨床樣本數(shù)據(jù)，乳腺癌組織中Piezo1的表達(dá)水平顯著高于正常乳腺組織，且與預(yù)后不良相關(guān)。在原位癌中，PIEZO1與ROCK呈顯著正相關(guān)，提示其在腫瘤早期進(jìn)展中可能發(fā)揮核心作用。

研究團(tuán)隊(duì)指出，這項(xiàng)研究首次系統(tǒng)揭示了壓應(yīng)力驅(qū)動(dòng)乳腺癌進(jìn)展的分子機(jī)制，未來可將Piezo1-CaMKII-Rho-ROCK通路作為治療靶點(diǎn)，以阻斷壓應(yīng)力驅(qū)動(dòng)的腫瘤惡變。

總而言之，外源性壓應(yīng)力可能加速早期乳腺癌的惡性進(jìn)展，這項(xiàng)研究為早期乳腺癌的治療提供了全新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

https://dx.doi.org/10.1126/sciadv.aeb1271

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