圖：一項(xiàng)創(chuàng)新的HIV治愈策略依賴于使受感染細(xì)胞在釋放新病毒副本（粉色）之前自我毀滅。STEVE GSCHMEISSNER/Science Source

HIV研究催生了大量能夠終身控制感染、防止免疫系統(tǒng)破壞的藥物。但對(duì)于全球4000多萬(wàn)HIV感染者而言，治愈仍遙不可及。目前全球僅有11人成功清除病毒，且這些成功案例均源于為治療無(wú)關(guān)的血癌而進(jìn)行的干細(xì)胞移植——這一方法對(duì)于常規(guī)應(yīng)用而言不切實(shí)際。

上周在丹佛舉行的一場(chǎng)HIV/AIDS會(huì)議上，實(shí)驗(yàn)室研究和少數(shù)患者病例為一項(xiàng)巧妙的新治愈策略提供了有力支持。該策略旨在破解HIV阻止受感染細(xì)胞感知其存在并自我毀滅（從而摧毀病毒載體）的詭計(jì)。這實(shí)際上是殺死HIV表達(dá)細(xì)胞的完美方式。

盡管現(xiàn)有藥物能將HIV壓制到標(biāo)準(zhǔn)血液檢測(cè)無(wú)法檢出的水平，病毒依然持續(xù)存在，潛伏于受感染的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞（病毒的主要攻擊目標(biāo)）中，其遺傳代碼嵌入我們的染色體。當(dāng)感染者停止治療，這些潛伏病毒便會(huì)復(fù)制，數(shù)百萬(wàn)新HIV副本可迅速充斥血液。許多受感染細(xì)胞在破裂釋放病毒或遭受免疫攻擊時(shí)死亡，但總有部分細(xì)胞存活下來(lái)。

這項(xiàng)新治愈策略聚焦于T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞用于檢測(cè)微生物的眾多內(nèi)部傳感器之一。名為CARD8的傳感器可檢測(cè)關(guān)鍵的病毒酶——蛋白酶，后者切割其他新合成的蛋白質(zhì)以便組裝新病毒。當(dāng)CARD8檢測(cè)到病毒蛋白酶時(shí)，會(huì)觸發(fā)一種稱為焦亡（pyroptosis）的細(xì)胞自殺形式，中斷新病毒的產(chǎn)生。

HIV通過(guò)將兩個(gè)相同的亞基連接成二聚體（如同剪刀的兩片刀刃）來(lái)生成其蛋白酶。2021年《科學(xué)》雜志的一篇論文中，圣路易斯華盛頓大學(xué)（WashU）病毒學(xué)家Liang Shan領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)證實(shí)，CARD8只能感知完整的二聚體。這使得HIV能夠通過(guò)延遲亞基連接直至新病毒顆粒從宿主細(xì)胞出芽，從而規(guī)避該傳感器。

Shan團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，依非韋倫（efavirenz）和利匹韋林（rilpivirine）這兩種已知能破壞另一種病毒酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的現(xiàn)有抗HIV藥物，也能觸發(fā)受感染細(xì)胞內(nèi)蛋白酶的過(guò)早二聚化，導(dǎo)致焦亡。此前該領(lǐng)域從未考慮過(guò)將它們作為清除HIV儲(chǔ)存庫(kù)細(xì)胞的可能手段。"這是一項(xiàng)杰出的工作，"哥倫比亞大學(xué)病毒學(xué)家David Ho評(píng)價(jià)道。

WashU醫(yī)學(xué)中心的臨床醫(yī)生Priya Pal曾是Shan實(shí)驗(yàn)室的博士后，她表示研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已將"CARD8發(fā)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室推向臨床"。在逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染會(huì)議（CROI）上，她報(bào)告團(tuán)隊(duì)招募了七名通過(guò)不同抗病毒藥物組合完全控制病毒的HIV感染者，并加用依非韋倫。使用對(duì)潛伏感染細(xì)胞敏感的檢測(cè)方法，研究人員顯示，四個(gè)月后六名參與者的潛伏細(xì)胞減少了20%至50%。

Shan強(qiáng)調(diào)，這距離治愈一個(gè)人所需的效果還很遠(yuǎn)，但它證明了觸發(fā)CARD8警報(bào)可以提供幫助。這一結(jié)果"呼吁開(kāi)發(fā)更強(qiáng)效的蛋白酶激活劑，"去年將實(shí)驗(yàn)室遷至深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院的Shan表示。

多家藥物研發(fā)公司已在尋找這些更強(qiáng)效的藥物，這類藥物被稱為靶向細(xì)胞殺傷激活劑（TACK）分子。默克公司2023年在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》報(bào)告稱其發(fā)現(xiàn)一種化合物，在促使蛋白酶二聚化方面比依非韋倫強(qiáng)"一個(gè)數(shù)量級(jí)"，并已將其開(kāi)發(fā)為候選藥物。該公司正在評(píng)估其安全性和對(duì)未治療者HIV水平的作用，這是評(píng)估其對(duì)已用標(biāo)準(zhǔn)藥物控制病毒者潛伏儲(chǔ)存庫(kù)影響的第一步。

Ho正在測(cè)試一種組合拳策略，將相關(guān)TACK藥物與一種已確立但迄今未成功的清除儲(chǔ)存庫(kù)方法相結(jié)合。二十年來(lái)，研究人員嘗試用"潛伏期逆轉(zhuǎn)劑"（LRAs）刺激病毒復(fù)制，以消除儲(chǔ)存庫(kù)細(xì)胞。其設(shè)想是免疫系統(tǒng)隨后會(huì)摧毀這些細(xì)胞，或細(xì)胞自行破裂。但用于這種"休克并殺死"方法的少數(shù)LRAs對(duì)儲(chǔ)存庫(kù)規(guī)模幾乎無(wú)影響。

在開(kāi)發(fā)更優(yōu)LRAs的眾多嘗試中，Ho實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了一種旨在靶向潛伏感染T細(xì)胞并觸發(fā)促使病毒復(fù)制的細(xì)胞信號(hào)的抗體。在來(lái)自接受治療且完全抑制病毒的HIV感染者的免疫細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中，單獨(dú)使用該抗體未能消除所有潛伏感染細(xì)胞。

但Ho在CROI報(bào)告，當(dāng)他們加入TACK藥物后，病毒RNA水平急劇下降，表明焦亡進(jìn)一步耗竭了儲(chǔ)存庫(kù)。"這個(gè)TACK故事令人驚嘆，"UCSF專門從事HIV治愈研究的Steve Deeks評(píng)價(jià)道，他參與了Shan團(tuán)隊(duì)的新研究。

Ho強(qiáng)調(diào)，LRAs加TACKs可能無(wú)需完全清除儲(chǔ)存庫(kù)就能對(duì)HIV感染產(chǎn)生重大影響。"問(wèn)題是，如果將儲(chǔ)存庫(kù)規(guī)模減少1000倍會(huì)發(fā)生什么？"他問(wèn)道。這可能足以讓停止服用抗HIV藥物的人依靠免疫反應(yīng)控制產(chǎn)生的少量病毒，即所謂的功能性治愈。

Hunt認(rèn)為，TACK藥物還可能有助于消除HIV引起的嚴(yán)重長(zhǎng)期健康問(wèn)題，這些問(wèn)題依然困擾著用藥物完全抑制病毒的人。即使在潛伏感染細(xì)胞中，病毒仍以低水平持續(xù)復(fù)制，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)，經(jīng)年累月增加心血管疾病、癌癥和器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。"治愈領(lǐng)域目前正將TACKs視為減少儲(chǔ)存庫(kù)負(fù)荷的策略，但我認(rèn)為這些分子可能對(duì)炎癥產(chǎn)生更直接、更早期的作用，"Hunt說(shuō)。"這可能非常重要。"

數(shù)據(jù)來(lái)源：10.1126/science.zrt8drc