隨著靶向、免疫等一線治療方案的不斷豐富，肝細胞癌（HCC）患者在一線治療失敗后，如何科學、規(guī)范地選擇后續(xù)治療方案，成為臨床實踐中的核心痛點。近日，《原發(fā)性肝細胞癌后線規(guī)范化用藥專家共識》重磅發(fā)布，該共識基于國內(nèi)多學科專家經(jīng)驗和高級別循證證據(jù)，為臨床醫(yī)師提供了系統(tǒng)的后線治療指導。本文將為您提煉其中的核心推薦意見。
核心要點一：精準界定 “進展”，把握換藥時機

共識首先明確了治療 “進展” 的概念，將其分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，并首次提出了量化的界定標準，這是制定后續(xù)策略的基礎。

推薦意見 1： 肝癌系統(tǒng)治療進展可由原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥所致。原發(fā)性耐藥指系統(tǒng)治療過程中未見腫瘤退縮即出現(xiàn)腫瘤進展；繼發(fā)性耐藥指系統(tǒng)治療過程中腫瘤退縮或長期穩(wěn)定（靶向治療 3 個月、免疫治療 6 個月）后出現(xiàn)腫瘤進展。原發(fā)性耐藥定義： 靶向治療 3 個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展；免疫單藥或免疫聯(lián)合治療最佳反應為疾病進展或疾病穩(wěn)定時間 < 6 個月。（專家共識度 93.16%）

推薦意見 4： 確定換藥時機需綜合多方面因素，且患者需規(guī)范完成影像學檢查（每 6～8 周進行 1 次）。

• 原發(fā)性耐藥患者： 需在達到腫瘤評估進展后及時更換系統(tǒng)治療方案。

• 繼發(fā)性耐藥患者： 建議根據(jù)進展模式對肝癌患者實行精細化管理。

• 寡進展患者： 建議采用局部治療聯(lián)合現(xiàn)有系統(tǒng)治療，若 3 個月內(nèi)再次出現(xiàn)進展，則應更換系統(tǒng)治療方案。

• 非寡進展患者： 建議切換至后線治療方案或入組臨床試驗。（專家共識度 98.61%）

共識引入了 “寡進展” 的概念，為聯(lián)合局部治療提供了重要依據(jù)。

推薦意見 3： 通過影像學檢查、血清標志物和臨床表現(xiàn)綜合評估，準確區(qū)分進展模式，為治療決策提供依據(jù)。寡進展定義： 整體疾病穩(wěn)定或緩解，所有器官出現(xiàn)新發(fā)或進展的經(jīng)影像學證實的病灶不多于5個且受累器官不超過 3 個。（專家共識度 98.61%）

核心要點三：針對不同一線方案失敗，分層推薦二線方案

共識針對當前主流的幾種一線治療方案失敗后，給出了具體的二線優(yōu)選推薦。

索拉非尼治療失敗后

推薦意見 8： 對于索拉非尼治療失敗的患者，可按照國家衛(wèi)生健康委員會及中國臨床腫瘤學會 2024 版推薦選擇用藥，包括瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼、雷莫西尤單抗（AFP≥400ng/mL）、阿帕替尼、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗治療，也可以嘗試將 TKIs 聯(lián)合 ICIs 作為二線治療方案。（專家共識度 97.22%）

侖伐替尼治療失敗后

推薦意見 9： 對于侖伐替尼治療失敗的患者，優(yōu)先選擇聯(lián)合 ICIs 的治療包括瑞戈非尼 / 侖伐替尼（等 TKIs）聯(lián)合 ICIs、阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案，亦可嘗試瑞戈非尼、替雷利珠等單藥方案，索拉非尼單藥不作為治療推薦，并重視多學科綜合治療的應用。（專家共識度 98.61%）

多納非尼治療失敗后

推薦意見 10： 對于多納非尼治療失敗的患者，可參考索拉非尼的后續(xù)治療策略。鑒于當前相關臨床數(shù)據(jù)有限，亟須進一步積累更多的臨床證據(jù)以優(yōu)化此類患者的治療方案。（專家共識度 97.22%）

“T+A” 方案（阿替利珠單抗 + 貝伐珠單抗）治療失敗后

推薦意見 11： 對于 “T+A” 方案治療失敗的患者，推薦優(yōu)先選擇瑞戈非尼 / 侖伐替尼等 TKIs ± PD-1 抑制劑作為后續(xù)治療方案。可考慮其他二線藥物，如雷莫西尤單抗、卡博替尼、侖伐替尼單藥以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，但需進一步積累臨床證據(jù)以優(yōu)化治療決策。（專家共識度 95.83%）

信迪利單抗 + 貝伐珠單抗生物類似物、阿帕替尼 + 卡瑞利珠單抗、替西木單抗 + 度伐利尤單抗、納武利尤單抗 + 伊匹木單抗治療失敗后

推薦意見 12： 對于上述方案治療失敗的患者，目前尚缺乏明確的二線治療方案?；诏熜Ц怕逝琶蛇x擇瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼、帕博利珠單抗以及阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療。同時建議密切關注相關臨床研究進展，并與患者充分溝通治療選擇和預期效果，以便制定最佳的個體化治療策略。（專家共識度 97.22%）

TKIs 聯(lián)合 ICIs 治療失敗后

推薦意見 13： 對于 TKIs 聯(lián)合 ICIs 治療失敗的患者，目前尚缺乏明確的二線治療方案，可考慮瑞戈非尼 + ICIs、卡博替尼、雷莫西尤單抗、瑞戈非尼單藥及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療，對于 PD-1/PD-L1 原發(fā)性耐藥的患者也可考慮 PD-1/PD-L1 與 CTLA-4 聯(lián)合治療，并重視多學科綜合治療的應用，同時也需要進一步積累相關臨床證據(jù)以優(yōu)化此類患者的治療方案。（專家共識度 98.61%）

ICIs 單藥治療失敗后

推薦意見 14： 對于 ICIs 單藥治療失敗的患者，如無禁忌推薦選擇 TKIs 聯(lián)合 ICIs 或者 TKIs 單藥作為后續(xù)治療方案，TKIs 可考慮瑞戈非尼、卡博替尼及侖伐替尼。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療可作為 PD-1/PD-L1 繼發(fā)性耐藥后治療選擇，但目前缺乏循證學依據(jù)。（專家共識度 100%）

非固定一線方案進展后的通用二線方案

推薦意見 15： 對于一線方案不限的患者，推薦選擇瑞戈非尼聯(lián)合 PD-1 抑制劑或阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗作為后續(xù)治療方案，同時需要進一步積累其他治療方案的數(shù)據(jù)以優(yōu)化臨床實踐。（專家共識度 95.83%）

核心要點四：關注特殊人群，個體化治療是王道

共識特別強調了在合并門靜脈高壓、消化道出血、肝功能失代償?shù)惹闆r的特殊患者中，后線治療的選擇需要權衡利弊，個體化決策。

合并門靜脈高壓的患者

推薦意見 16： 對于肝癌合并門靜脈高壓患者，在選擇系統(tǒng)治療方案時，應綜合考慮胃鏡及影像檢查的結果，在使用卡維地洛 / 普萘洛爾降低門靜脈壓力的同時，優(yōu)先選擇瑞戈非尼、索拉非尼等可以協(xié)同降低門靜脈高壓的治療方案或者 ICIs 這些對于門靜脈壓力影響較小的方案，避免選擇明顯加重靜脈曲張或門靜脈高壓的治療方案。ICIs 對于門靜脈壓力的影響還有待進一步證實及探索。（專家共識度 97.22%）

合并消化道出血的患者

推薦意見 17： 對于肝癌合并消化道出血患者，在選擇系統(tǒng)治療方案時，應優(yōu)先選擇出血風險較低的系統(tǒng)治療方案，在出血停止后優(yōu)先建議 ICIs 單藥及聯(lián)合治療，謹慎使用如瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼、貝伐珠單抗等靶向治療方案。條件允許時可通過多學科綜合治療協(xié)作（MDT）評估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術、內(nèi)鏡下治療等降低出血風險。（專家共識度 97.22%）

肝功能失代償?shù)幕颊?/strong>

推薦意見 18： 對于 Child-Pugh B 級患者，需要重視個體化評估，推薦選擇瑞戈非尼、卡博替尼、納武利尤單抗或阿可拉定作為 Child-Pugh B7 級患者二線治療，推薦納武利尤單抗、卡博替尼或阿可拉定作為 B8 患者二線治療，B9 患者目前缺乏循證學依據(jù)但可嘗試阿可拉定或納武利尤單抗等 ICIs 治療，同時重視保肝和支持治療，根據(jù)患者耐受性個體化調整劑量；對于 Child-Pugh C 級患者，僅有阿可拉定可作為推薦，同時建議優(yōu)先參與臨床研究，并加強保肝和支持治療。鼓勵所有失代償患者積極參與相關臨床研究，以獲取潛在新療法帶來的獲益，并為后續(xù)治療策略的優(yōu)化提供寶貴的臨床數(shù)據(jù)。（專家共識度 95.83%）

合并肝性腦病 / 高氨血癥的患者

推薦意見 19： 對于肝癌合并肝性腦病反復發(fā)作的患者，慎重使用侖伐替尼、阿帕替尼等靶向藥物治療，在脫氨、通便、低蛋白飲食、調節(jié)腸道菌群的基礎上，可聯(lián)合 ICIs 治療，應用時需基于個體化評估并嚴密監(jiān)測患者的反應及任何可能的不良事件。（專家共識度 98.61%）

肝移植術后的患者

推薦意見 20： 對于肝移植后腫瘤復發(fā)而一線治療進展的患者，優(yōu)先推薦瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼等 TKIs，貝伐珠單抗、雷莫西尤單抗、化學治療單藥或聯(lián)合使用作為二線治療選擇。在其他系統(tǒng)治療藥物無法有效控制腫瘤的情況下，建議完善正常肝組織 PD-L1 水平表達的檢測，對于陰性表達患者經(jīng) MDT 會診及充分溝通后，可考慮使用 ICIs 單藥或聯(lián)合作為挽救性治療，不推薦使用免疫聯(lián)合治療方案。同時需密切監(jiān)測可能的排斥反應：與 CTLA-4 單抗相比，PD-1 單抗治療的肝移植受者更容易出現(xiàn)排斥反應，移植術后時間短 (<2 年)、免疫抑制藥物減量、對供體特異性抗體的敏感性增加都是 ICIs 治療后繼發(fā)排斥反應的高危因素。（專家共識度 94.44%）

合并一線藥物致腎損傷蛋白尿的患者

推薦意見 21： 對于肝癌合并蛋白尿患者，推薦 ICIs 單藥及聯(lián)合治療、瑞戈非尼單藥作為二線治療選擇，慎重選擇含侖伐替尼、貝伐珠單抗以及雷莫西尤單抗方案，同時需警惕后續(xù)治療仍可能導致腎功能持續(xù)損傷至不可逆改變。（專家共識度 97.22%）

核心要點五：三線及以上治療及全程管理

對于三線及以上治療，共識指出目前缺乏高級別證據(jù)，策略上可考慮換用既往未使用過的藥物，或在 MDT 指導下合理選擇聯(lián)合策略。

推薦意見 22： 肝癌的三線及以上治療要盡可能地保證患者生活質量，最大限度的延長生存獲益，可考慮使用既往未曾使用過的一、二線方案，也可考慮在 MDT 指導下，合理選擇聯(lián)合策略。（專家共識度 100%）

推薦意見 23： 在肝癌治療的多線模式中，應始終將肝功能的保護和管理作為核心考量因素，選擇對肝功能影響較小的治療方案，并優(yōu)化現(xiàn)有治療手段，以確保后續(xù)治療的可行性并改善整體預后。（專家共識度 98.61%）

結語

本共識為 HCC 后線治療的規(guī)范化提供了重要指導，強調了從 “一刀切” 到 “分型而治” 的轉變。臨床醫(yī)師在實踐中需結合患者的具體耐藥類型、進展模式、身體狀況及藥物可及性，制定最為合理的個體化治療策略。

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參考文獻

中國老年學及老年醫(yī)學學會轉化醫(yī)學分會，北京醫(yī)學會肝病學分會，中國臨床腫瘤學會肝癌專家委員會。原發(fā)性肝細胞癌后線規(guī)范化用藥專家共識 [J]. 中華肝臟病雜志，2026，34 (1)：32-48. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20250919-00397.

來源：劉之說

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