中性粒細胞是人體血液中數(shù)量最豐富的白細胞，構(gòu)成了先天免疫防御的第一道防線。它們能通過一種獨特的“自殺式”方式——釋放中性粒細胞胞外陷阱（NETs）來捕獲并消滅入侵的病原體。NETs是一種由解聚的染色質(zhì)DNA和抗菌蛋白組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，像捕蟲網(wǎng)一樣將細菌和真菌牢牢纏住。盡管NETs的發(fā)現(xiàn)已近二十年，但其產(chǎn)生的具體分子機制，特別是細胞質(zhì)膜在這一過程中的變化，一直是未解之謎。

2026年3月4日，安徽醫(yī)科大學(xué)武寧/胡偉、武漢大學(xué)同濟醫(yī)院劉征研究團隊在《Nature Immunology》上發(fā)表了題為《Lipid asymmetry disruption by XKR8 orchestrates neutrophil extracellular trap formation and inhibits fungal infection》的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，一個名為XKR8的磷脂爬行酶是NETs形成的關(guān)鍵調(diào)控因子，它通過破壞細胞質(zhì)膜的脂質(zhì)不對稱性，開啟了中性粒細胞抵御真菌感染的“開關(guān)”。

研究人員首先觀察到，在中性粒細胞形成NETs的早期，細胞質(zhì)膜會發(fā)生明顯的磷脂 scrambling現(xiàn)象，磷脂酰絲氨酸（PS）從膜內(nèi)層翻轉(zhuǎn)到外層，這一事件甚至發(fā)生在細胞膜破裂和染色質(zhì)釋放之前。通過流式分選技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)那些早期發(fā)生磷脂翻轉(zhuǎn)的中性粒細胞最終都會走向NETosis，這表明脂質(zhì)不對稱性的破壞是NETs形成的早期決定性事件。

為了探究介導(dǎo)這一過程的關(guān)鍵分子，他們構(gòu)建了XKR8基因敲除小鼠。結(jié)果令人振奮：XKR8缺陷的中性粒細胞在應(yīng)對PMA、A23187、LPS等多種化學(xué)刺激，甚至是面對白色念珠菌、金黃色葡萄球菌等生理性病原體刺激時，均完全無法形成NETs。相比之下，另一種鈣離子依賴的磷脂爬行酶TMEM16F則并非必需。通過回補實驗，在XKR8敲除的細胞中重新表達正常的XKR8蛋白，可以完美挽救NETs的形成缺陷。

進一步的機制研究表明，XKR8是被caspase-3特異性切割而激活的。在NETs誘導(dǎo)過程中，上游的ROS信號通路正常激活，caspase-3被剪切活化，進而切割XKR8的C端，使其獲得爬行酶活性。使用caspase抑制劑或caspase-3敲除的中性粒細胞，均表現(xiàn)出與XKR8敲除相似的NETs形成障礙。更重要的是，他們構(gòu)建了XKR8的2DA點突變小鼠（caspase切割位點突變），這些小鼠的中性粒細胞同樣無法形成NETs，證實了caspase介導(dǎo)的切割激活是XKR8發(fā)揮功能的前提。

XKR8介導(dǎo)的磷脂爬行不僅是PS外翻，還導(dǎo)致了廣泛的脂質(zhì)重排，包括磷脂酰乙醇胺（PE）的外翻以及磷脂酰膽堿（PC）和鞘磷脂（SM）的內(nèi)化。這種劇烈的脂質(zhì)擾動改變了質(zhì)膜的脂質(zhì)張力。利用膜張力熒光探針Flipper-TR，研究人員發(fā)現(xiàn)發(fā)生磷脂翻轉(zhuǎn)的細胞膜張力顯著降低。這種物理性質(zhì)的改變，激活了細胞上的機械敏感鈣離子通道，如TRPV2、TRPC3、Piezo1和TRPV4。正是通過這些通道流入的鈣離子，驅(qū)動了后續(xù)的NETs形成。如果用藥物激活這些通道，可以完全挽救XKR8缺陷細胞的NETs形成缺陷。

在體內(nèi)功能驗證中，研究者發(fā)現(xiàn)，無論是全身性還是中性粒細胞特異性敲除XKR8的小鼠，在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中均表現(xiàn)出NETs形成減少和肺損傷減輕。在更接近生理狀態(tài)的白念珠菌肺部感染模型中，XKR8缺陷小鼠的死亡率顯著升高，肺部真菌載量劇增，肺出血加重。最令人欣喜的是，給感染的小鼠使用TRPV4激動劑GSK1016790A，可以有效降低XKR8缺陷小鼠的肺部真菌負荷，證明了靶向這一通路的巨大治療潛力。

READING

BioPeers

歡迎關(guān)注本公眾號，所有內(nèi)容歡迎點贊，推薦??，評論，轉(zhuǎn)發(fā)~

如有錯誤、遺漏、侵權(quán)或商務(wù)合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務(wù)，無商業(yè)目的~