上海
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與病魔抗爭28載終于得到答案，什么樣的病確診如此艱難？
本該是無憂無慮的快樂童年，四歲那年白桃（化名）卻被病痛纏上，她的腿上、胳膊上開始出現紅斑，逐漸加重的關節(jié)痛、眼痛。對這個年紀的小女孩來說，這些簡直就是地獄般的折磨，痛起來白天甚至連筆都握不住。
多年來，父親帶著白桃反復求醫(yī)，她多次被診斷為“過敏、生長痛、偏頭痛”。過敏性疾病，為了防止復發(fā)，白桃一直保持著忌口，可是癥狀卻沒有得到緩解。
直到今年，她在主治醫(yī)師的鼓勵下做了基因檢測，真相終于大白，她診斷為家族性寒冷型自身炎癥綜合征（FCAS）。這是一種極其罕見的疾病，在美國每百萬人中只有1至2例[1]，在我國尚無準確的統(tǒng)計。由于太過罕見，白桃一直被誤診，與“惡魔”進行了長達28年的斗爭。
FCAS是冷吡啉相關周期性綜合征（CAPS）的三個亞型之一，是一種常染色體顯性遺傳病，主要由NLRP3基因突變所導致。CAPS的臨床特征是反復發(fā)作的多系統(tǒng)炎癥，累及皮膚、肌肉、骨骼、關節(jié)、眼、耳以及中樞神經系統(tǒng)，主要表現為發(fā)熱、關節(jié)痛以及蕁麻疹[3]。
表1： CAPS三個亞型的 臨床特點
臨床思考：看似普通但又特殊的癥狀，醫(yī)生如何判別？
看似“紅斑”“關節(jié)痛”“頭痛”的表現，使白桃被誤診為“過敏”“生長痛”。面對這類表現而反復求醫(yī)的患者，臨床醫(yī)生應該注意哪些鑒別要點呢？
1
紅斑、皮疹：應注意與超敏反應引起的皮炎、過敏性紫癜、蕁麻疹、白塞病等相鑒別。
超敏反應引起的皮炎：所致紅斑多伴硬化，斑貼試驗陽性，使用抗組胺藥通常有效。
過敏性紫癜：2-4周后多數會有腎臟相關表現，應注意鑒別。
蕁麻疹：可自行消退，“來得快，去得快”且抗組胺類藥物及激素類起效快，并不會持續(xù)20多年。
白塞病：口腔和生殖器潰瘍?yōu)橹饕b別要點。
圖1：FACS患者下肢和關節(jié)紅斑[1]
關節(jié)痛：
生長痛：多為肌肉痛，并非關節(jié)；且疼痛部位一般沒有發(fā)熱紅腫現象；多局限于2-13歲。白桃疼痛長達28年，則后期排除了生長痛。
風濕性關節(jié)炎：常為鏈球菌感染后出現，疼痛關節(jié)處會伴有腫脹，1-6周會自然消腫。
類風濕關節(jié)炎：指關節(jié)和腕關節(jié)常見，“晨僵”是代表性表現。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡：關節(jié)痛伴有皮膚紅斑時，面部蝶形紅斑為主要鑒別要點。
2
當患者都排除上述疾病時，應注意繼續(xù)詢問相關伴隨癥狀：是否有寒顫、發(fā)熱、眼部和鼻部是否有不適等。白桃就是在排除了各種過敏原之后才意識到寒冷可能與發(fā)作有關聯(lián)。
繼續(xù)追問家族史，進一步幫助診斷遺傳類疾病，而白桃的母親確實出現過類似癥狀。
3
當排除皮膚、常見風濕免疫、骨關節(jié)等相關疾病，且有家族史，結合發(fā)病周期與特點，可考慮進行基因檢測。
FCAS診斷要點
周期性發(fā)熱、蕁麻疹、不能解釋的全身炎性反應，且有家族史時應警惕
很早期發(fā)病的患兒應警惕
表1羅列的典型臨床表現
基因檢測：NLRP3突變
實驗室檢查為輔助
雖然本病NLRP3突變是關鍵，但是并非所有患者都能檢測到該結果，可能是在致病性白細胞中存在體細胞嵌合體，從而導致致病細胞占比太低，用常規(guī)Sanger測序法不能夠測出，因此可使 用克隆技術以及二代測序法來提高檢測靈敏度。
參考文獻：
[1]WALTERSCHEID B, NGUYEN J, GADWALA S, et al. Familial cold autoinflammatory syndrome with rheumatoid arthritis [J]. Proceedings (Baylor University Medical Center), 2021, 34(5): 603-5.
[2]宋紅梅. 冷炎素相關周期熱綜合征[J].中國實用兒科雜志. 2018, 33(01): 11-3.
[3]ALMEIDA DE JESUS A, GOLDBACH-MANSKY R. Monogenic autoinflammatory diseases: Concept and clinical manifestations [J]. Clinical Immunology, 2013, 147(3): 155-74.
[4]LESLIE K S, LACHMANN H J, BRUNING E, et al. Phenotype, genotype, and sustained response to anakinra in 22 patients with autoinflammatory disease associated with CIAS-1/NALP3 mutations [J]. Arch Dermatol, 2006, 142(12): 1591-7.
本文來源：醫(yī)學界罕見病頻道
責任編輯：葉子
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