我們的皮膚作為人體與外界的“第一接觸面”，不僅要充當物理屏障，更擁有一套精密的免疫監(jiān)視系統(tǒng)。位于表皮層的角質形成細胞是這套系統(tǒng)的“哨兵”，在感知到病原入侵或環(huán)境刺激后，會主動發(fā)起并協(xié)調后續(xù)的免疫防御。一個核心的科學問題是：發(fā)生在皮膚的局部感染或疫苗接種，究竟通過何種機制，將警報信號高效地傳遞給全身性的體液免疫系統(tǒng)（特別是負責產生高親和力抗體的生發(fā)中心），從而調動起長效的抗體應答？近年來，科學家們開始關注一類被稱為“代謝相關分子模式”的信號分子，即某些在特定條件下累積的代謝中間產物，它們可能扮演著啟動免疫反應的“警報素”角色。

2026年3月4日，清華大學劉萬里教授聯(lián)合中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院陸前進教授及中南大學湘雅二醫(yī)院吳海競教授、清華大學藥學院張永輝教授在《Nature》期刊發(fā)表了題為《A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity》的研究論文，揭示了一種全新的皮膚-免疫系統(tǒng)通訊機制。研究者們通過精細的小鼠模型、細胞生物學及結構生物學手段，鑒定出甲羥戊酸代謝通路中的中間產物——法尼基焦磷酸（FPP）是一種關鍵的內源性“警報素”。

研究始于一個現(xiàn)象：當小鼠皮膚被細菌感染后，感染部位的FPP等甲羥戊酸代謝物水平會顯著升高。為了探究這些代謝物是否影響抗體應答，研究人員將FPP與模式抗原共同通過皮內注射免疫小鼠。結果顯示，F(xiàn)PP能顯著增強抗原特異性的IgG抗體滴度、濃度和親和力，尤其是IgG1和Ig2b亞型，表明它有效促進了生發(fā)中心反應。進一步的細胞分析證實，F(xiàn)PP增強了引流淋巴結中濾泡輔助性T細胞和生發(fā)中心B細胞的分化，并形成了長效的記憶B細胞和漿細胞，從而提升遠期體液免疫記憶。

研究明確了FPP這種作用的“急性和局部性”特征。通過設計不同的時間與空間注射方案，發(fā)現(xiàn)FPP必須在抗原免疫的同一時間、同一皮內位點注射才能發(fā)揮佐劑效應，且在注射后1小時內就會被快速降解。通過對注射部位皮膚組織的細胞因子和趨化因子進行篩查，發(fā)現(xiàn)FPP能迅速（1小時內）且選擇性地誘導角質形成細胞產生一系列抗體促進因子，如IL-6和CCL20。利用細胞特異性基因敲除小鼠和體外細胞刺激實驗，研究者證實角質形成細胞是這些因子的主要來源，并進一步闡明FPP通過角質形成細胞來源的IL-6促進TFH細胞分化，通過CCL20招募并促進表達CCR6的樹突狀細胞向淋巴結遷移，從而將皮膚局部的信號轉化為全身性的體液免疫增強。

為了探究角質形成細胞如何感知FPP，研究團隊將目光投向了離子通道。通過體外電生理學和分子對接模擬，他們發(fā)現(xiàn)FPP能特異性結合并激活角質形成細胞上高表達的TRPV3離子通道，其焦磷酸頭部與通道胞內域的Arg416和Lys581兩個關鍵堿性氨基酸殘基形成鹽鍵和氫鍵。這一結合觸發(fā)了鈣離子內流，進而激活下游的鈣調磷酸酶-NFAT和PYK2-ERK信號通路，最終驅動IL-6和CCL20等細胞因子的高效轉錄。在TRPV3全身敲除或角質形成細胞特異性敲除的小鼠中，F(xiàn)PP增強抗體應答的能力完全消失，證實了角質形成細胞TRPV3在此過程中的核心作用。

研究還揭示了感染導致FPP累積的上游機制。單細胞RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，在感染的金黃色葡萄球菌小鼠皮膚中，角質形成細胞，特別是TRPV3高表達的亞群，其甲羥戊酸代謝通路和未折疊蛋白反應被強烈激活。進一步的機制研究表明，病原感染觸發(fā)了角質形成細胞的內質網應激，通過未折疊蛋白反應中的PERK-eIF2α通路，促進了轉錄因子SREBF的入核，進而激活了甲羥戊酸通路的關鍵酶HMGCS1和HMGCR，導致FPP在細胞內累積，形成一條完整的信號鏈條。

清華大學生命學院、清華-北大生命科學聯(lián)合中心、清華大學免疫學研究所、膜生物學全國重點實驗室、教育部蛋白質科學重點實驗室、北京市重點實驗室的劉萬里教授是論文的首要通訊作者（lead corresponding author）；中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院陸前進教授、清華大學藥學院張永輝教授為本文的共同通訊作者（co-corresponding author）。清華大學冀正林博士，高吉博士研究生，張少存博士，李嘉杰博士研究生、湘雅二醫(yī)院吳海競教授，浙江大學姚婧博士研究生，清華大學馬先強博士，湘雅二醫(yī)院忻悅博士研究生，清華大學朱永杰博士以及趙萌博士為本論文共同第一作者。

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