研究分享

這是2022年發(fā)表在《腫瘤外科年鑒》上的一篇文章，作者Jessica S. Donington教授是美國芝加哥大學醫(yī)學院胸外科主任。

文章的標題非常明確：手術在驅動基因陽性的進展期非小細胞肺癌綜合治療中的作用日益重要。

通篇看下來，我整理了幾個非常重要的觀點。

晚期肺癌的異質性

作者提出，將所有的Ⅳ期患者籠統(tǒng)地歸為一類并采用統(tǒng)一的治療策略已經(jīng)不太恰當。

這個觀點在我過去的科普中已多次提及：腫瘤負荷越大，異質性越明顯。

打個比方，一家三口，一天到晚聚在一起吃飯，異質性并不明顯，大家的口味都很接近。

那么，如果延伸至一個小區(qū)，或者一個縣城，一個省份，甚至一個國家呢？

范圍越大，納入的人數(shù)越多，人與人之間的異質性也就越來越明顯。

所以，在面對處于進展期的肺癌患者時，我們往往需要采用聯(lián)合治療的策略。

早期可能單純做手術就可以，進展期采用手術加輔助。但如果到了晚期，以前是靶向，現(xiàn)在是靶向加化療，甚至僅采取靶向加化療也不一定完全殺得死腫瘤，最后可能還需要做手術，大概是這樣的一個治療理念。

EGFR、ALK和ROS1突變

對于攜帶表皮生長因子受體（EGFR)、間變性淋巴瘤激酶（ALK)或ROS1驅動基因突變的NSCLC患者，可以采取靶向治療＋局部治療的方案。

尤其是針對原發(fā)灶的手術治療，在Ⅳ期肺癌患者的治療中具有突出的價值。

在這個問題上，作者指出，之所以要特別強調EGFR、ALK和ROS1的降期手術效果，主要是因為以下原因。

第一，攜帶這樣驅動基因的患者通常體質較好，不怎么抽煙，肺部的基礎情況也比較好，所以具備手術條件。

第二，攜帶這類驅動基因的患者往往可以通過靶向治療獲得很好的縮瘤效果，從而實現(xiàn)深度且持久的腫瘤緩解。

但是這種緩解對于不同病灶的效果是有區(qū)別的，它對轉移灶更加敏感，卻極少能夠徹底清除肺部的原發(fā)病灶。在這種情況下，殘余的腫瘤細胞必然更容易產(chǎn)生獲得性的耐藥。

這句話說得有點兒重，原文如下：

It is also known that residual tumor cells will eventually develop resistance to these agents, therefore local consolidative therapy is being used with greater frequency to eradicate the residual disease following initial therapy.

正因如此，針對此類患者開展針對原發(fā)腫瘤的外科干預，可以對遠期療效產(chǎn)生積極的影響。

轉移性腫瘤

為什么手術在轉移性腫瘤中尚未被廣泛接受？

關于這一點，作者提出了兩個觀點。

第一，既往的外科證據(jù)多為回顧性研究。

第二，針對取得陽性數(shù)據(jù)的外科干預結果，部分學者將觀察到的生存優(yōu)勢簡單地歸因于選擇性偏倚。

具體而言，就是效果好的才會去做手術；而效果不好，也就不會選擇手術。

所以它效果好并不是因為手術，而是因為本來效果就好。

第一個好理解，過去針對這部分數(shù)據(jù)，均來自于回顧性研究，缺乏前瞻性的研究結果。

但是這個觀點在2025年世界肺癌大會結束后卻已不再成立。

因為在這個肺癌界的盛會上，陳佩欣(Pei-Hsing Chen)教授發(fā)表了一項研究，證實針對EGFR敏感突變的肺腺癌，在靶向藥有效的前提下，針對原發(fā)腫瘤開展外科手術（指的是primary tumor resection, PTR），可以提高治療效果。

第二個理由，在這個隨機對照臨床研究的支持下，也同樣站不住腳。因為隨機對照本身的目的就是為了消除選擇性偏倚。

轉移患者也有治愈的可能

在文章的最后作者指出，當前的主流觀點認為：寡轉移非小細胞肺癌的良好預后主要源自于其本身有利的腫瘤生物學行為。

因為轉移得不嚴重，所以效果才會好。因此，學界僅憑一些回顧性研究和小型的Ⅱ期實驗，是否足以確定局部治療可能帶來真實的獲益，對于此觀點仍然存疑。但是我們必須認識到，如今這些局部干預治療手段的并發(fā)癥和死亡率已經(jīng)極低。

我們醫(yī)院最近接診的幾例患者都是在微創(chuàng)條件下做的手術，病人術后恢復也都很快。

我們不應該因為缺乏Ⅲ期隨機對照臨床研究的證據(jù)，就拒絕為經(jīng)過嚴格篩選的合適患者提供局部干預的機會。

對于身體狀況良好的寡轉移患者，臨床“治愈”理應成為治療目標。

而且，鑒于手術能提供很好的局部控制效果，獲取組織病理并用于進一步的分子分析，還可以在突變患者中清除主要的克隆來源，原發(fā)灶的手術切除理應被視為寡轉移非小細胞肺癌綜合治療中的一個重要組成部分。

原文如下：

Most believe that favorable biology is the primary driver of improved prognosis in the oligometastatic NSCLC, and question if retrospective data and small phase II trials are enough to prove a true survival benefit for the addition of local therapies for stage IV NSCLC. We are at a time when these interventions carry minimal morbidity and mortality, and the lack of a randomized phase III evidence should not result in denial of local intervention in well-selected patients.Cure should be the goal for healthy patients with limited metastatic disease.Surgical resection of the primary tumor should be considered as an important aspect of oligometastatic NSCLCtreatment because of the exceptional local control and tissue acquisition provided by resection and in EGFR-mutated tumors the ability to remove the greatest source for acquired resistance.

看完這篇文章，我的心情很復雜，也很佩服作者。

早在2022年8月，他就提出了這樣的觀點，是需要很大的勇氣的。

因為在那個時間節(jié)點，很多轉移性肺癌降期手術的證據(jù)其實都還沒有出來。

我經(jīng)常提到的幾個研究都是幾百個樣本量的大眾數(shù)據(jù)報道：包括2022年來自

Scientific Report

Translational Lung Cancer Research

所以作者能提出這樣的觀點，很具有前瞻性。

其次，是他對于自己選擇方向的堅守。

目前的肺癌藥物開發(fā)速度確實很快，數(shù)據(jù)比過去好了很多，但耐藥現(xiàn)象依然頻發(fā)。

耐藥的根源在哪里？不就是靶向藥殺不死全部的腫瘤細胞嗎？

既然如此，在積極控制的前提下，針對這部分殘存細胞開展必要的手術切除，就是有價值的，在底層邏輯上也說得過去。

而在證據(jù)層面，我們現(xiàn)在已經(jīng)有了大宗的臨床研究甚至前瞻性數(shù)據(jù)的支持。

有朋友可能會說：“鄭醫(yī)生，前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床研究還沒有哦！”

其實是有的，只是還在做而已。而且我相信，隨著醫(yī)學的發(fā)展，還會有更多高級別的證據(jù)出現(xiàn)。

但具體到個人而言，每個人都有自己的最佳干預時間窗口期，一旦錯過，就不會再有第二次機會。此后需要面對的，可能就只剩下耐藥后進展，以及對各種聯(lián)合方案的嘗試與探索了。

正如Donington教授所提到的，我們必須認識到，這些局部干預的手段所帶來的并發(fā)癥和死亡率已經(jīng)很低，不應該因為缺乏Ⅲ期隨機對照的臨床研究的證據(jù)，就拒絕為那些經(jīng)過嚴格篩選的合適患者提供局部干預的機會。

畢竟，人生是一條單行道。

就像劉若英在《后來》中唱的那樣：有些人（事），一旦錯過就不再，永遠不會再重來……

內容來源：鄭正有詞話肺癌

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學與技術學會腫瘤精準醫(yī)學專業(yè)委員會 常務委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫(yī)學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內外學術會議，在北美放射學年會（RSNA，專業(yè)領域top1）等會議進行口頭報告

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