與其他乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌是一類異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，具有分化差、侵襲性強(qiáng)、更早且更易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，超過 1/3 的三陰性乳腺癌患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。仿佛體內(nèi)埋藏著一顆不知何時(shí)會(huì)引爆的“定時(shí)炸彈”。

2026年2月發(fā)表于《自然》雜志的一項(xiàng)重磅研究，為這群患者帶來了全新的希望。德國BioNTech公司領(lǐng)銜的TNBC-MERIT臨床試驗(yàn)最終分析結(jié)果顯示：個(gè)體化mRNA新抗原疫苗，不僅能成功誘導(dǎo)早期三陰性乳腺癌患者體內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)效且特異性免疫反應(yīng)，更重要的是，這種免疫保護(hù)可持續(xù)長達(dá)6年之久。這意味著，癌癥治療正從過去“一刀切”的模式，邁入“量體裁衣”的精準(zhǔn)時(shí)代。

01

為何三陰性乳腺癌需要“定制化”治療？

三陰性乳腺癌，因雌激素受體、孕激素受體和HER2表達(dá)均為陰性而得名。這三個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)的缺失，意味著患者無法從內(nèi)分泌治療或抗HER2靶向治療中獲益，化療幾乎成為唯一的全身性治療手段。然而，即便經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療，早期患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)30%至40%，且多數(shù)復(fù)發(fā)出現(xiàn)在確診后的前三年。

但“三陰性”這個(gè)看似棘手的標(biāo)簽背后，卻隱藏著一個(gè)獨(dú)特的治療機(jī)遇。這類腫瘤往往存在DNA修復(fù)缺陷和基因組不穩(wěn)定性，導(dǎo)致癌細(xì)胞在增殖過程中積累大量獨(dú)特的基因突變。這些突變一旦被翻譯成蛋白質(zhì)，就會(huì)形成正常細(xì)胞中完全不存在的“新抗原”。與普通腫瘤相關(guān)抗原不同，新抗原是免疫系統(tǒng)從未見過的“異物”，免疫原性極高，恰如給免疫系統(tǒng)一張清晰的“通緝令”。正因如此，三陰性乳腺癌較高的突變負(fù)荷，使其成為探索個(gè)體化新抗原疫苗的理想“試驗(yàn)田”。研究者們設(shè)想：能否利用每位患者獨(dú)有的腫瘤突變信息，量身定制一套“免疫訓(xùn)練手冊”，教會(huì)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)識(shí)別并長期記住這些癌細(xì)胞的“特征”？

02

如何為每位患者“量體裁衣”？

這項(xiàng)名為TNBC-MERIT的首次人體一期臨床試驗(yàn)，完整展示了個(gè)體化醫(yī)療從概念到實(shí)踐的閉環(huán)流程。

研究于2016年10月至2023年5月期間，從德國和瑞典的4家醫(yī)院入組了14名已完成標(biāo)準(zhǔn)治療且處于無瘤狀態(tài)的早期三陰性乳腺癌患者。疫苗制備過程高度定制化：首先，研究人員對每位患者的腫瘤組織和正常血樣進(jìn)行基因測序，通過生物信息學(xué)算法篩選出最多20個(gè)最可能激發(fā)免疫反應(yīng)的新抗原靶點(diǎn)；隨后，將這些新抗原序列編碼到兩條經(jīng)過優(yōu)化的mRNA分子上，并在抗原序列前后融合分泌信號(hào)肽與MHC I類分子轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)構(gòu)域，以同時(shí)激活CD8+和CD4+ T細(xì)胞；最后，mRNA被包裹進(jìn)脂質(zhì)體納米顆粒中，通過靜脈注射精準(zhǔn)遞送至淋巴系統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞。

患者共需接種8劑疫苗（前6周每周1次，隨后2次每2周1次），從樣本采集到疫苗放行的平均周期為69天。所有患者均成功完成接種，且疫苗表現(xiàn)出良好的耐受性，不良反應(yīng)多為1-2級(jí)的發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)和疲勞，通常接種后1-3天內(nèi)自行緩解。

03

免疫系統(tǒng)的“長期記憶”與腫瘤的“逃逸策略”

1. 100%應(yīng)答率與強(qiáng)大的多表位免疫反應(yīng)

在所有14名可評(píng)估患者中，100%產(chǎn)生了疫苗誘導(dǎo)的新抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。其中12人（86%）的應(yīng)答強(qiáng)度極高，可直接在外周血中檢測到，部分針對單個(gè)新抗原的T細(xì)胞反應(yīng)，達(dá)到每百萬個(gè)外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生2000-4000個(gè)IFNγ斑點(diǎn)的水平。更令人振奮的是，除1名患者外，其余13人均表現(xiàn)出針對多個(gè)新抗原靶點(diǎn)的“多表位”免疫反應(yīng)。在總共251個(gè)突變靶點(diǎn)中，有41個(gè)突變所誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)，完全是由疫苗“從無到有”激發(fā)出來的。

2. 持續(xù)6年的免疫記憶與“雙軌制”防御體系

長期隨訪數(shù)據(jù)顯示了這場免疫革命的持久性。在長達(dá)6年的觀察期內(nèi)，疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞不僅持續(xù)存在，而且始終保持功能活性。通過單細(xì)胞測序等技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些T細(xì)胞演化出一套精妙的“雙軌制”防御體系：一部分是“隨時(shí)可戰(zhàn)”的效應(yīng)部隊(duì)，高表達(dá)GNLY、ZNF683等細(xì)胞毒性基因，隨時(shí)準(zhǔn)備攻擊；另一部分則是“兵源倉庫”般的干細(xì)胞樣記憶細(xì)胞，共表達(dá)TCF-1和IL-7Rα等干細(xì)胞標(biāo)志物，具備自我更新和多向分化潛能，為免疫系統(tǒng)源源不斷地輸送新生力量。以患者P1為例，針對特定新抗原的CD8+ T細(xì)胞，在接種后2年仍占循環(huán)CD8+ T細(xì)胞的3%以上，且有10個(gè)新抗原特異性克隆持續(xù)存在超過6年。

3. 臨床療效：11人長期無復(fù)發(fā)，3例復(fù)發(fā)揭示逃逸機(jī)制

截至2025年2月，在中位5年（最長80個(gè)月）的隨訪期內(nèi)，11名患者保持無復(fù)發(fā)狀態(tài)，另1名患者在接種后15個(gè)月死于其他原因，生前無復(fù)發(fā)。而3名復(fù)發(fā)患者的案例，則揭示了腫瘤在免疫壓力下的“逃逸策略”：

• 患者P14：免疫喚醒失敗 。該患者免疫反應(yīng)最弱，僅對兩個(gè)新抗原產(chǎn)生低水平應(yīng)答。復(fù)發(fā)后接受抗PD-1治療獲得完全緩解，提示即便微弱反應(yīng)也為后續(xù)免疫治療鋪平了道路。

• 患者P13：腫瘤穿上“隱身衣” 。雖然誘導(dǎo)了強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，但復(fù)發(fā)腫瘤的MHC I類分子表達(dá)顯著下調(diào)，特別是B2M基因沉默，使腫瘤細(xì)胞無法向T細(xì)胞“展示”抗原，成功躲避攻擊。

• 患者P12：狡兔三窟的空間異質(zhì)性 。該BRCA1突變患者為雙側(cè)乳腺癌，疫苗僅針對右側(cè)腫瘤設(shè)計(jì)。復(fù)發(fā)源自基因完全獨(dú)立的左側(cè)腫瘤，疫苗誘導(dǎo)的免疫大軍對此“視而不見”。

04

個(gè)體化疫苗開啟癌癥治療新范式

這項(xiàng)研究不僅證實(shí)了個(gè)體化mRNA疫苗的技術(shù)可行性，更在治療理念上實(shí)現(xiàn)了三大突破：從“治已病”到“防復(fù)發(fā)”的轉(zhuǎn)變，將治療關(guān)口前移；真正意義上的“量體裁衣”，為每位患者定制專屬治療方案；為聯(lián)合治療提供精準(zhǔn)導(dǎo)航，復(fù)發(fā)案例揭示的三種逃逸機(jī)制，為未來聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、開發(fā)新型遞呈途徑、完善空間異質(zhì)性測序指明了方向。

盡管樣本量較小且為非對照設(shè)計(jì)，這項(xiàng)研究仍為三陰性乳腺癌的輔助治療開辟了全新路徑。個(gè)體化mRNA疫苗展現(xiàn)出的安全性、100%免疫原性和長達(dá)6年的持久性，使其有望成為高危患者預(yù)防復(fù)發(fā)的重要選擇。未來，隨著生產(chǎn)周期的縮短、成本的降低，以及與其他免疫療法的智能組合，個(gè)體化疫苗有望從臨床試驗(yàn)走向臨床實(shí)踐，讓更多患者受益于這場“免疫教育革命”。在癌癥治療這場漫長博弈中，我們正學(xué)會(huì)不再僅僅依賴外部的“狂轟濫炸”，而是轉(zhuǎn)向激活人體內(nèi)在的偉大防御系統(tǒng)。個(gè)體化mRNA疫苗，正如同那把精準(zhǔn)的鑰匙，為癌癥的持久控制打開了一扇嶄新的大門。

參考文獻(xiàn)：

Nature. 2026 Feb 18. IF: 48.5

Personalized mRNA vaccine induces strong, durable immunity in hard-to-treat breast cancer.

來源：梅斯腫瘤新前沿

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