前幾天，一篇來(lái)自《Cell》的研究[1]引起了我們讀者熱烈的討論。核心焦點(diǎn)，是一個(gè)極其抓人眼球的數(shù)據(jù)——“延長(zhǎng)壽命40倍”。

我們得坦率地承認(rèn)，這個(gè)數(shù)據(jù)的意思并不是說(shuō)原本壽命2年的小鼠，實(shí)驗(yàn)后能活80歲。它針對(duì)的是一種極其罕見(jiàn)的、幾乎必然在出生后幾天內(nèi)死亡的單基因遺傳病模型，所以實(shí)際上，這是從“幾乎無(wú)法存活”到“基本恢復(fù)正常發(fā)育”的差別。

不過(guò)，這篇論文的精彩之處遠(yuǎn)不止于這個(gè)數(shù)字。撥開(kāi)這層引入注目的外衣，派派想和大家一起走進(jìn)這項(xiàng)研究的內(nèi)核——這個(gè)關(guān)于“精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)”的顛覆性研究思路，也許反倒更接近科學(xué)抗衰的未來(lái)。

反向?qū)に帲簽殍€匙找鎖

我們對(duì)抗疾病，尤其是像癌癥或罕見(jiàn)病這樣的頑疾，通常走的是一條“精準(zhǔn)打擊”的路：找到關(guān)鍵的基因或靶點(diǎn)，再去開(kāi)發(fā)藥物。就像對(duì)著鎖孔去精確地定制鑰匙，這個(gè)過(guò)程不僅技術(shù)含量高，而且價(jià)值不菲，周期也很長(zhǎng)。

但加州大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)則用了一個(gè)巧妙的逆向思維

我們身邊實(shí)際上存在一些“老鑰匙”，比如，像維生素這樣，我們知道它安全、必需，像是一把能打開(kāi)許多基礎(chǔ)功能的“萬(wàn)能鑰匙”。那么有沒(méi)有可能，一些罕見(jiàn)病的命門(mén)，恰好用這把萬(wàn)能鑰匙也能打開(kāi)呢？

于是，他們想到試著開(kāi)發(fā)一個(gè)系統(tǒng)，用手里的萬(wàn)能鑰匙，去系統(tǒng)性地嘗試人體內(nèi)那些久被封鎖的大門(mén)。這就是這項(xiàng)研究提出的核心武器——營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)框架（Nutrigenomics Framework）。這套策略，本質(zhì)上就是一套大規(guī)模的“反向?qū)に帯惫こ獭?/p>

科學(xué)家首先利用強(qiáng)大的CRISPR基因編輯技術(shù)，在人類(lèi)細(xì)胞中，逐一敲除了近兩萬(wàn)個(gè)基因。你可以想象，這里每一個(gè)被敲除基因的細(xì)胞，都模擬了一種潛在的單基因遺傳病。接著，他們將這些細(xì)胞分別在“營(yíng)養(yǎng)充足”和“營(yíng)養(yǎng)缺乏”的環(huán)境中培養(yǎng)，對(duì)比它們的存活狀況。

那些被高劑量維生素成功拯救的細(xì)胞，它們體內(nèi)被敲除的基因，就是我們想找的高質(zhì)量靶點(diǎn)：由這個(gè)基因突變導(dǎo)致的疾病，極有可能對(duì)補(bǔ)充該維生素有特殊的治療反應(yīng)。

本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家選中了維生素B3，這并非偶然。

維生素B3在體內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)化為NAD+，而NAD+是我們?cè)偈煜げ贿^(guò)的，細(xì)胞能量代謝與氧化還原反應(yīng)和核心輔酶。因此，如果某個(gè)基因缺陷影響了相關(guān)通路，那么理論上，提高維生素B3供應(yīng)，也許能從根源上改變整個(gè)局面。

圖注：維生素B3的三種形式，煙酰胺（NAM）、煙酰胺核苷（NR）和煙酸（NA），在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮重要功能之前，都會(huì)轉(zhuǎn)化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）

一套系統(tǒng)篩選之后，一個(gè)全新的目標(biāo)出現(xiàn)在我們眼前——NAXD基因。這個(gè)發(fā)現(xiàn)，將我們引向了一個(gè)此前無(wú)藥可醫(yī)的致命疾病。

NAXD病究竟是什么

相信絕大部分讀者都和派派一樣，在此之前完全沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)NAXD缺乏癥。

這是一種極為罕見(jiàn)且殘酷的新生兒遺傳病?；純撼錾鷷r(shí)看似正常，但很快就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的大腦萎縮、發(fā)育停滯和皮膚損傷，通常在出生后數(shù)月內(nèi)就不幸夭折，此前沒(méi)有任何有效的治療方法。

這個(gè)神秘的NAXD基因，在我們的細(xì)胞里扮演什么角色呢？

在我們的細(xì)胞進(jìn)行能量代謝時(shí)，可能會(huì)出錯(cuò)，產(chǎn)生一種“壞掉的NADH”，就是下圖中的NADHX。它是偶然出現(xiàn)的有毒殘次品，如果放任不管，越積越多就會(huì)造成嚴(yán)重的后果。

NADX基因發(fā)生突變時(shí)，平時(shí)用于識(shí)別和清除這些殘次品的NAXD酶就無(wú)法正常工作。而正常的NAD周轉(zhuǎn)受到干擾后，某些關(guān)鍵代謝通路就將迅速失去平衡。

研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR技術(shù)，制造了NAXD基因敲除（KO）小鼠。這些小鼠的命運(yùn)，與人類(lèi)患兒驚人地相似

圖注：出生后5天的正常小鼠（左）與NAXD KO小鼠（右）的對(duì)比。KO小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的發(fā)育遲緩

它們?cè)诔錾蠛芸炀屯Ｖ股L(zhǎng)，大腦出現(xiàn)廣泛的細(xì)胞死亡和神經(jīng)炎癥。更重要的是，科學(xué)家在這些小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了兩大關(guān)鍵的生化變化：

1.毒物泛濫：KO小鼠的所有組織中，都檢測(cè)到了海量的有毒NADHX。

2.組織特異性：盡管毒物遍布全身，但NAD+水平的急劇下降，僅僅發(fā)生在大腦和皮膚——恰好是人類(lèi)患者癥狀最嚴(yán)重的兩個(gè)器官。

圖注：動(dòng)物模型中，大腦和皮膚組織各關(guān)鍵指標(biāo)的變化

小鼠模型成功建立，最重要的變化也已清晰，讓我們看一看在動(dòng)物模型中，維生素B3的“實(shí)戰(zhàn)能力”如何。

延壽40倍的真相

科學(xué)家首先設(shè)計(jì)了一項(xiàng)壓力測(cè)試：他們給懷孕的母鼠在孕期長(zhǎng)期飼喂缺乏維生素B3的飼料。結(jié)果令人心驚：沒(méi)有一只NAXD幼鼠能夠活著出生。這證明，維生素B3對(duì)于維持這些脆弱生命的底線至關(guān)重要。

那么，如果在正常營(yíng)養(yǎng)的母體中出生，情況又會(huì)如何呢？

從出生的第一天起，科學(xué)家為攜帶NAXD基因缺陷的KO小鼠每天注射高劑量的維生素B3。之后以天為單位，奇跡一直在發(fā)生。

圖注：未注射維生素B3的KO小鼠，全部在出生后一周內(nèi)死亡

回收標(biāo)題，“延壽40倍”的真正含義，不是從2歲活到80歲的長(zhǎng)生不老，而是從幾天壽命延長(zhǎng)到恢復(fù)正常生命周期的、貨真價(jià)實(shí)的“起死回生”

長(zhǎng)期來(lái)看，效果同樣喜人：接受了高劑量維生素B3的KO小鼠不僅活了下來(lái)，它們的體重增長(zhǎng)、毛發(fā)色澤、日常活動(dòng)都和健康的同伴幾乎沒(méi)有區(qū)別。

圖注：出生后不同天數(shù)，各組小鼠的生長(zhǎng)變化

對(duì)治療后小鼠的大腦進(jìn)行代謝分析后，科學(xué)家揭開(kāi)了維生素B3起效的機(jī)制，這是一場(chǎng)簡(jiǎn)單粗暴的——大力出奇跡

注射的維生素B3被合成為新的NAD+，直接填補(bǔ)了因此前耗竭而產(chǎn)生的巨大虧空，大腦的能量供應(yīng)得以重啟。

更重要的是，此前因?yàn)镹AD+的缺乏和NADHX的直接抑制，對(duì)大腦發(fā)育至關(guān)重要的絲氨酸合成通路已經(jīng)完全停擺。而維生素B3帶來(lái)的海量NAD+，以壓倒性的數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)，強(qiáng)行重啟了這條生命線。

衰老模擬器與精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)

這篇《Cell》的重磅研究，雖然始于一種罕見(jiàn)的嬰兒疾病，但它的終點(diǎn)卻指向了我們每個(gè)人都關(guān)心的衰老命題。

衰老是緩慢的、漸進(jìn)的。我們已經(jīng)知道，NAD+水平隨年齡增長(zhǎng)而自然下降。而NAXD缺陷模型，則像一部被按下快進(jìn)鍵的電影——幾天之內(nèi)，代謝失衡、能量系統(tǒng)崩潰、組織功能受損輪番上演。

圖注：NAD+隨年齡變化的簡(jiǎn)單趨勢(shì)

這提醒我們，維持NAD+穩(wěn)態(tài)的重要性或許不僅在于延緩慢性衰老，更在于幫助機(jī)體應(yīng)對(duì)突發(fā)壓力。對(duì)于身體機(jī)能下降的老年人來(lái)說(shuō)，本就已經(jīng)偏低的NAD+水平，或許會(huì)成為他們?cè)诩膊∶媲盎謴?fù)能力差、愈發(fā)脆弱的重要原因。

此外，這項(xiàng)研究最具現(xiàn)實(shí)意義的一點(diǎn)，在于它重新定義了“補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素”的邏輯。高劑量維生素B3對(duì)NAXD缺陷小鼠是救命干預(yù)，但對(duì)正常小鼠則并沒(méi)有同樣的戲劇性效果。

這背后傳遞的信息非常明確：營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的效果，取決于個(gè)體代謝系統(tǒng)的具體狀態(tài)。在現(xiàn)實(shí)世界中，我們每個(gè)人體內(nèi)都攜帶大量輕微的基因變異。這些小小的“短板”在年輕時(shí)無(wú)關(guān)痛癢，但隨著年齡增長(zhǎng)，系統(tǒng)緩沖能力下降時(shí)，這些局部弱點(diǎn)就可能成為最先失穩(wěn)的環(huán)節(jié)。

所謂“精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)”，說(shuō)的就是這件事：對(duì)抗衰老并不意味著無(wú)限疊加分子，而是理解自己的系統(tǒng)，維護(hù)它的穩(wěn)定。

這比任何數(shù)據(jù)神話，都更接近科學(xué)。