針對衰老過程本身的治療方法，有助于延緩多種年齡相關(guān)疾?。ɡ绨┌Y和神經(jīng)退行性疾?。┑陌l(fā)病。然而，開發(fā)有效的長壽療法頗具挑戰(zhàn)性，因為衰老過程十分復(fù)雜——每個器官都由數(shù)百種不同的細胞狀態(tài)組成，且它們的衰老方式各不相同。系統(tǒng)性表征最易衰老的細胞狀態(tài)及其潛在的遺傳和表觀遺傳變化，對于確定治療靶點以指導(dǎo)抗衰老干預(yù)措施至關(guān)重要。

隨著年齡的增長，患癌癥、心臟病和癡呆癥等嚴重疾病的風險會顯著增加。多年來，研究人員一直在分別應(yīng)對這些疾病。如今，許多科學(xué)家開始退一步思考一個更廣泛的問題——與其逐一治療疾病，減緩衰老過程是否能夠同時降低患多種疾病的風險（尤其是年齡相關(guān)疾病）？要回答這個問題，首先需要了解是什么引發(fā)了伴隨年齡增長而出現(xiàn)的生物學(xué)變化。

系統(tǒng)性表征最易衰老的細胞狀態(tài)及其潛在的遺傳和表觀遺傳變化，對于確定治療靶點以指導(dǎo)抗衰老干預(yù)措施至關(guān)重要。近年來的單細胞研究對細胞狀態(tài)和群體結(jié)構(gòu)中衰老相關(guān)改變進行了表征，但它們常常忽略了塑造此類動態(tài)的非編碼調(diào)控程序。盡管基于 ATAC-seq 的單細胞分析，通過繪制衰老過程中細胞類型特異性的染色質(zhì)變化，填補了這一空白，，但大多數(shù)研究僅限于少數(shù)幾個器官，這使得在整個生物體范圍內(nèi)的推斷存在空白。

2026年 2 月 26 日，洛克菲勒大學(xué)曹俊越團隊與周偉團隊合作（博士生盧梓育為論文第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Organism-wide cellular dynamics and epigenomic remodeling in mammalian aging的研究論文。

為了探究衰老過程中整個生物體的細胞層面的變化以及表觀基因組的動態(tài)，研究團隊構(gòu)建了一個龐大的覆蓋 21 種器官/組織、三個不同年齡段及兩種性別的單細胞染色質(zhì)可及性圖譜，該研究發(fā)現(xiàn)，在 536 種器官特異性細胞類型和 1828 種更精細的亞型中，約四分之一細胞類型的數(shù)量會隨年齡而變化，廣泛分布譜系的細胞狀態(tài)呈現(xiàn)隨年齡增長的同步動態(tài)，提示存在協(xié)調(diào)這些變化的系統(tǒng)性信號。分子分析揭示了這些變化背后的內(nèi)在調(diào)控因子（染色質(zhì)峰、轉(zhuǎn)錄因子活性）與外在因素（細胞因子程序）。此外，約 40% 的衰老相關(guān)細胞動態(tài)存在性別差異，數(shù)萬個染色質(zhì)峰僅在單一性別中發(fā)生改變。該研究還突出了共同的基因“熱點”，這些熱點可能成為抗衰老療法的靶點。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)共同構(gòu)建了理解衰老如何重塑多個器官/組織中染色質(zhì)景觀與細胞組成的綜合框架。

衰老是許多疾病的首要風險因素。這種關(guān)聯(lián)凸顯了針對衰老過程本身進行治療以延緩或預(yù)防與年齡相關(guān)疾病的可能性。單細胞基因組學(xué)的顯著進步使對衰老過程中發(fā)生的改變進行分析成為可能。然而，這些分析通常側(cè)重于轉(zhuǎn)錄組學(xué)，而忽略了染色質(zhì)景觀的影響。

ATAC-seq 分析能夠在單細胞水平上分析全基因組范圍內(nèi)的染色質(zhì)可及性，從而繪制出多種哺乳動物組織中細胞類型特異性染色質(zhì)圖譜。通過進一步優(yōu)化的組合索引單細胞染色質(zhì)可及性測序技術(shù)（EasySci-ATAC），研究團隊探索了整個生物體中細胞群體與染色質(zhì)隨年齡增長而發(fā)生的變化，旨在識別衰老相關(guān)的非編碼區(qū)域及其對應(yīng)的細胞類型。

具體來說，研究團隊應(yīng)用 EasySci-ATAC 對來自三個不同年齡組（1 個月、5 個月和 21 個月）的小鼠的 21 種組織類型中超過 1000 萬個細胞核的染色質(zhì)可及性進行了分析。研究團隊檢測到了總計 130 萬個順式調(diào)控元件（cis-regulatory element），并確定了它們在不同細胞類型中的特異性使用情況。研究團隊報告了 536 種組織水平主要細胞類型和 1828 種更精細的亞型的衰老相關(guān)群體動態(tài)。

在廣泛分布的細胞類型中，研究團隊觀察到同一細胞亞型在多個器官中同步擴張或減少。在分子層面，研究團隊發(fā)現(xiàn)了廣泛的衰老相關(guān)染色質(zhì)重編程，包括單個峰和某些轉(zhuǎn)錄因子基序的可及性變化，并將其與假定靶基因的表達變化聯(lián)系起來。此外，研究團隊還檢測到了廣泛的性別二態(tài)性，包括相同細胞類型中年齡相關(guān)的、性別特異性的染色質(zhì)狀態(tài)以及在比例和分子水平上的年齡-性別交互作用效應(yīng)。

總的來說，該研究構(gòu)建的組織水平單細胞染色質(zhì)可及性圖譜，揭示了衰老如何重塑多個組織的細胞組成和調(diào)控區(qū)域。除了許多高度組織特異性的變化外，該研究還發(fā)現(xiàn)了不同器官間共享的協(xié)調(diào)細胞和分子動態(tài)，包括免疫重塑、功能性細胞類型的廣泛減少、炎癥相關(guān)狀態(tài)的出現(xiàn)以及性別依賴軌跡。通過記錄這些變化，該研究為理解衰老的分子邏輯以及指導(dǎo)旨在保持或恢復(fù)年輕組織狀態(tài)的治療策略提供了資源。

展望未來，預(yù)計該圖譜將成為評估抗衰老干預(yù)措施和深化我們對染色質(zhì)重塑、細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換和組織生理學(xué)在衰老哺乳動物體內(nèi)相互作用的理解的關(guān)鍵參考。此外，研究團隊還創(chuàng)建了一個交互式網(wǎng)站，以方便探索這些免費提供的數(shù)據(jù)：https://epiage.net/。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw6273