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藥物研發(fā)，作為全球醫(yī)療保健體系的核心環(huán)節(jié)，承載著無數(shù)患者對健康與生命的渴望。然而，傳統(tǒng)藥物研發(fā)路徑猶如一場漫長而艱辛的馬拉松，不僅耗時費(fèi)力，而且成功率極低。新藥從概念提出到最終上市，往往需要經(jīng)歷10~15年的漫長周期，并伴隨著高達(dá)數(shù)十億美元的巨額投入。即便如此，臨床試驗(yàn)階段的失敗率仍然居高不下，接近90%的候選藥物在這一階段折戟沉沙。

與此同時，全球范圍內(nèi)對新藥的需求正在不斷增長。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《國際疾病分類第11版》（ICD-11），目前人類已知的疾病總數(shù)已超過55000種。但令人憂心的是，其中只有約10000至 15000種疾病擁有明確的藥物治療方案，仍有數(shù)萬種疾病，尤其是罕見病和復(fù)雜疾病，至今尚無有效藥物可用。這不僅意味著大量患者仍在病痛中掙扎，也對現(xiàn)有的藥物研發(fā)體系提出了更高的要求。

然而，隨著人工智能（AI）技術(shù)的迅猛發(fā)展，制藥行業(yè)正迎來一場前所未有的技術(shù)革命。AI以其強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理能力、智能化的預(yù)測與決策，以及高效的自動化流程，正在逐步改變傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式，開啟了一個全新的智能研發(fā)時代。AI的加入，不僅有望大幅縮短藥物開發(fā)周期、降低成本，還有望提升候選藥物的成功率，推動更多“無藥可醫(yī)”的疾病走向可治之路。

朱宸葭

上?？萍即髮W(xué)2024級生物學(xué)碩士研究生

錢其洋

上?？萍即髮W(xué)2024級生物學(xué)碩士研究生

白芳

上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院研究員、博士生導(dǎo)師

藥物研發(fā)與基于計(jì)算機(jī)的虛擬藥物設(shè)計(jì)技術(shù)

藥物研發(fā)與基于計(jì)算機(jī)的虛擬藥物設(shè)計(jì)技術(shù)

你是否好奇，一顆小小的藥丸是如何精準(zhǔn)“命中”我們體內(nèi)的病灶的？這背后，其實(shí)是科學(xué)家在兩個龐大且復(fù)雜的“空間”中進(jìn)行高難度“匹配游戲”（如圖1所示）——一個是我們身體內(nèi)部的生物空間，另一個是潛在具有類藥性質(zhì)的化合物分子空間。

圖1 藥物發(fā)現(xiàn)是穿越類藥分子“宇宙”以精準(zhǔn)匹配疾病靶標(biāo)生物空間發(fā)現(xiàn)匹配分子的過程

首先，來看生物空間。

我們?nèi)梭w由超過37萬億個細(xì)胞組成，而每個細(xì)胞里都裝著一份完整的基因“說明書”——大約2萬個蛋白編碼基因，這些基因控制著蛋白質(zhì)的生成，而蛋白質(zhì)則構(gòu)成了各種“生命機(jī)器”，比如受體、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體等。這些蛋白質(zhì)構(gòu)成了藥物的“靶點(diǎn)”，目前科學(xué)家認(rèn)為潛在的藥物靶點(diǎn)可能超過3000~5000種，而在不同疾病狀態(tài)下，它們的功能和表達(dá)方式都可能發(fā)生巨大變化。因此，生物空間不僅數(shù)量龐大，而且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，動態(tài)多變。

再來看化合物分子空間，也就是我們可以設(shè)計(jì)、合成的所有可能藥物分子的集合。

根據(jù)科學(xué)家估算，在藥物常見的分子量范圍（小于500道爾頓）內(nèi)，理論上可以存在的“藥物樣”小分子多達(dá)1060種——這是一個后面帶著60個零的天文數(shù)字！而目前全球已知的化合物數(shù)據(jù)庫（比如PubChem、ChEMBL等）中，記錄的化合物大約為1億種（108），只占了其中極小的一部分。

這就意味著，在數(shù)以億計(jì)的生物靶點(diǎn)變化中，科學(xué)家需要從一個近乎無限的化合物“宇宙”中找到一種能精確作用且安全有效的分子，就像從銀河系中尋找一顆特定形狀的沙粒。而傳統(tǒng)藥物研發(fā)（如圖2），往往靠大量實(shí)驗(yàn)室篩選與試錯，不僅效率低下，而且耗資巨大。

圖2 美國藥物發(fā)現(xiàn)與研發(fā)過程概述

在藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室里，科學(xué)家像是在化合物海洋中打撈鑰匙。他們要找到能與特定疾病靶點(diǎn)（比如致病蛋白質(zhì)）完美匹配并且對靶點(diǎn)準(zhǔn)確調(diào)控的分子“鑰匙”，這項(xiàng)工作的難度不亞于大海撈針——據(jù)統(tǒng)計(jì)，往往需要10萬個化合物分子才能篩選出100個候選。更困難的是，這把分子鑰匙不僅要能打開“疾病之鎖”，還不能胡亂開啟其他健康細(xì)胞的“門鎖”，否則就會產(chǎn)生副作用。

經(jīng)過初步篩選的幸運(yùn)分子將進(jìn)入“改造學(xué)?！薄；瘜W(xué)家需要改造分子結(jié)構(gòu)使它既能在靶點(diǎn)的分子層面、細(xì)胞層面和動物層面的多級實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其療效，又確保其能被人體高效吸收代謝。這個過程往往需要合成檢測超過5000個類似物，才能得到一個令人滿意的分子。

但這只是萬里長征第一步。通過臨床前測試的分子才能獲得參加“畢業(yè)考”——I—III期的三個階段的臨床試驗(yàn)的資格。在這個淘汰率驚人的考驗(yàn)中，超90%的候選者將被淘汰：Ⅰ期測試在健康志愿者體內(nèi)摸索安全劑量，Ⅱ期在小規(guī)?；颊咧序?yàn)證療效，Ⅲ期則要在數(shù)千名患者中接受雙盲試驗(yàn)的嚴(yán)苛檢驗(yàn)。成功率僅1/10的殘酷現(xiàn)實(shí)中，每一個被“退學(xué)”的候選者都意味著數(shù)億美元的研發(fā)資金化為泡影。

“分子沙盤”破解現(xiàn)代藥學(xué)密碼

你有沒有想過，科學(xué)家正通過游戲般的虛擬世界尋找攻克疾病的鑰匙？在這場沒有硝煙的分子戰(zhàn)爭中，被稱為“計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)”（CADD）的超級裝備已成為現(xiàn)代藥物科學(xué)家的秘密武器。

CADD技術(shù)利用計(jì)算機(jī)建立了分子世界的虛擬沙盤，沙盤中的每個原子都藏著破解疾病密碼的關(guān)鍵線索。通過數(shù)學(xué)和物理模型將藥物與靶點(diǎn)的作用抽象出來，建立分子變量與藥效等應(yīng)變量之間的對應(yīng)關(guān)系，以幫助篩選分子。當(dāng)需要阻擊導(dǎo)致疾病的“壞蛋白質(zhì)/基因”時，CADD會在數(shù)字世界模擬數(shù)百萬種藥物分子與靶點(diǎn)的結(jié)合效果，就像用超高精度顯微鏡觀察“鎖和鑰匙”的咬合過程。

這樣的沙盤推演可直接篩掉九成不合格候選者，使實(shí)驗(yàn)室階段研發(fā)提速數(shù)倍。此外，CADD還能像3D建模師般“精修”分子結(jié)構(gòu)：計(jì)算機(jī)通過量子力學(xué)計(jì)算并預(yù)測藥物入體后的代謝路線，指導(dǎo)化學(xué)家改變分子結(jié)構(gòu)以減少副作用，或者靶向作用部位增強(qiáng)藥效。

不過，早期的CADD系統(tǒng)需要科學(xué)家提前設(shè)定“必要知識點(diǎn)”才能運(yùn)轉(zhuǎn)。舉個形象的例子：就像完成拼圖時只能使用規(guī)定形狀的碎片，傳統(tǒng)CADD依賴事先設(shè)定的結(jié)構(gòu)規(guī)則，如必須包含某些特定的化合物基團(tuán)（稱為官能團(tuán)），這種方式可能會錯過一些有望治療難治疾病的新奇分子結(jié)構(gòu)。另外，現(xiàn)代藥物研發(fā)產(chǎn)生了海量數(shù)據(jù)，基于物理模型的傳統(tǒng)計(jì)算模擬方法的計(jì)算負(fù)荷已接近極限。

這種技術(shù)瓶頸背后，正蘊(yùn)藏著科技突破的機(jī)遇。就像生命科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展史一樣，每當(dāng)舊工具遭遇邊際效應(yīng)，總會有革命性新技術(shù)破繭而出。

AI助力新藥研發(fā)：現(xiàn)代藥學(xué)的“超級大腦”

隨著科技發(fā)展，科學(xué)家迎來了一位超級助手——人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)（AIDD）。

擁有超強(qiáng)學(xué)習(xí)能力的AI技術(shù)，除了在日常生活中為人們提供便利，也正在藥物研發(fā)領(lǐng)域掀起一場革命。AI不僅能像科學(xué)家一樣思考，還能處理海量的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，找到人眼無法發(fā)現(xiàn)的隱藏規(guī)律。

AIDD能在短時間內(nèi)閱讀百萬份醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，記住數(shù)萬個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖，還能找出它們之間細(xì)微的聯(lián)系，“隱式”建立變量與應(yīng)變量之間的關(guān)系，從而無需科學(xué)家從海量數(shù)據(jù)或者超復(fù)雜體系中抽象變量和建立數(shù)學(xué)物理模型。它就像一位永不疲倦的“分子解碼師”，在龐大的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)海洋中尋找開啟疾病之門的鑰匙。

與傳統(tǒng)的CADD相比，AIDD的特別之處在于它的自我進(jìn)化能力。通過深度學(xué)習(xí)技術(shù)，AIDD可以從海量數(shù)據(jù)中自動發(fā)現(xiàn)規(guī)律，并且隨著新數(shù)據(jù)的加入不斷優(yōu)化自己的算法，最終可以發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法難以察覺的線索。例如，AIDD可以通過分析成千上萬的基因數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，找到新的藥物靶點(diǎn)，或者設(shè)計(jì)出更精準(zhǔn)的候選藥物分子。當(dāng)然AI在藥物研發(fā)流程中的應(yīng)用場景眾多，如圖3列舉所示。

圖3 AI在藥物研發(fā)中的應(yīng)用場景舉例

AIDD在藥物研發(fā)中的應(yīng)用舉例

藥物研發(fā)中的“靶向狙擊手”

在藥物研發(fā)這場與疾病的漫長博弈中，科學(xué)家首先要找到關(guān)鍵的戰(zhàn)場坐標(biāo)——這就是“藥物靶點(diǎn)”。研究人員需要精準(zhǔn)定位導(dǎo)致疾病的基因或蛋白質(zhì)目標(biāo)。傳統(tǒng)方法依賴海量實(shí)驗(yàn)和資料庫檢索，效率低且容易遺漏關(guān)鍵信息。而AI賦予了這個過程革命性的突破。

AI能同時處理基因組和轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)、臨床試驗(yàn)檔案等復(fù)雜數(shù)據(jù)，識別出數(shù)據(jù)中的潛藏模式，并且可通過推理，建立疾病、靶點(diǎn)與潛在藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，輔助快速定位關(guān)鍵靶點(diǎn)，并可能快速實(shí)現(xiàn)老藥新用。

目前，決策樹、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、Transformer等眾多機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)模型均已廣泛應(yīng)用到了組學(xué)數(shù)據(jù)建模和靶點(diǎn)識別中。這種智能化的靶點(diǎn)定位技術(shù)，正在為帕金森病、糖尿病等復(fù)雜疾病打開新的治療突破口。在這張看不見的分子戰(zhàn)場地圖上，AI正以每秒萬億次的計(jì)算速度標(biāo)定著人類健康的新坐標(biāo)，為個性化精準(zhǔn)醫(yī)療打開全新維度。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的革命性突破

蛋白質(zhì)不僅是生命的基本組成部分，還是藥物開發(fā)的關(guān)鍵，藥物研發(fā)中的疾病靶點(diǎn)多為功能紊亂蛋白質(zhì)。正因如此科學(xué)家才會一直著迷于蛋白質(zhì)的研究。而如今，一個名為AlphaFold的AI程序正在徹底改變我們理解蛋白質(zhì)的方式。

AlphaFold是由DeepMind公司開發(fā)的一款人工智能程序，它的核心能力是精確預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。為什么這如此重要？因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)決定了它的功能，而藥物開發(fā)通常依賴于藥物分子與蛋白質(zhì)的特定區(qū)域結(jié)合。如果我們能準(zhǔn)確地知道蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，就能更高效地設(shè)計(jì)藥物。

在過去，解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是一項(xiàng)極其耗時且復(fù)雜的任務(wù)?？茖W(xué)家通常依賴X射線晶體學(xué)等傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法，這些方法不僅需要大量的時間和資源，還對實(shí)驗(yàn)條件有著極高的要求。然而，AlphaFold的出現(xiàn)徹底改變了這一局面。它能夠通過計(jì)算機(jī)模擬，在幾小時內(nèi)預(yù)測出蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，大大加速研究進(jìn)程。

可以說，AlphaFold不僅是AI技術(shù)的一次壯舉，更是生命科學(xué)領(lǐng)域的一次革命。它為藥物研發(fā)、疾病治療以及我們對生命的理解提供了全新的視角和強(qiáng)大的工具。通過精準(zhǔn)預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，AlphaFold極大地縮短了從基因序列到功能解析的時間。

在第14屆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估大賽（CASP14）中AlphaFold的中位數(shù)主鏈均方根偏差（RMSD，一種量化預(yù)測結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)之間的偏差的評價指標(biāo)，越小越好）為0.96 ?，而其他最佳方法的中位數(shù)主鏈RMSD為2.8 ?。這表明AlphaFold的預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)之間的主鏈偏差非常小，接近實(shí)驗(yàn)解析結(jié)構(gòu)的精度水平。它讓我們能夠更深入地洞察生物分子的相互作用機(jī)制，從而設(shè)計(jì)出更有效的藥物，精準(zhǔn)靶向疾病根源。

同時，基于AlphaFold對人類蛋白質(zhì)組及20種其他物種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，DeepMind與歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）合作構(gòu)建了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫——AlphaFold 數(shù)據(jù)庫。這一開放資源初始版本已收錄超過360000個預(yù)測結(jié)構(gòu)，并計(jì)劃擴(kuò)展至涵蓋UniRef90數(shù)據(jù)集中超過1億個代表性序列的結(jié)構(gòu)，自上線以來，其訪問量迅速增長，已成為結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥物設(shè)計(jì)和疾病研究等領(lǐng)域的寶貴數(shù)據(jù)資源。

這不僅加速了生命科學(xué)領(lǐng)域的突破性發(fā)現(xiàn)，更為系統(tǒng)解析蛋白質(zhì)功能網(wǎng)絡(luò)、破解復(fù)雜疾病機(jī)制和合成生物學(xué)設(shè)計(jì)奠定了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，真正開啟了生命科學(xué)的新時代。

分子世界的設(shè)計(jì)師和“智能拼圖師”

當(dāng)科學(xué)家鎖定疾病靶點(diǎn)后，就像拿到了犯罪分子的指紋，接下來需要打造專屬的“分子手銬”——這正是新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室里，藥物化學(xué)家需要如同大海撈針般篩選成千上萬的化合物，整個過程耗時又費(fèi)力。

AI技術(shù)讓這個過程變得高效。智能系統(tǒng)可以同時掃描數(shù)百萬種分子結(jié)構(gòu)，通過分析它們的三維空間結(jié)構(gòu)和化學(xué)特性，快速鎖定最可能完美匹配靶點(diǎn)的候選分子。這種強(qiáng)大的能力源于深度學(xué)習(xí)的突破——系統(tǒng)通過研究數(shù)據(jù)庫中的藥物分子，進(jìn)而預(yù)測哪些分子能像鑰匙開鎖般精準(zhǔn)對接靶點(diǎn)。

同時，在學(xué)習(xí)了靶點(diǎn)或相關(guān)配體的三維空間結(jié)構(gòu)和化學(xué)特性后，利用AI技術(shù)還能進(jìn)行“分子創(chuàng)作”，可以針對該靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)分子從頭設(shè)計(jì)生成。像設(shè)計(jì)師一樣，基于AI的分子設(shè)計(jì)技術(shù)實(shí)現(xiàn)在計(jì)算機(jī)中繪制出全新的藥物分子結(jié)構(gòu)，并預(yù)測這些分子與靶點(diǎn)的結(jié)合效果，從而大大提高藥物分子設(shè)計(jì)的速度和精準(zhǔn)度。這主要是依賴現(xiàn)在的人工智能生成式技術(shù)發(fā)展的分子生成新方法。

這類方法是指通過計(jì)算模型和算法，可在一定約束下，根據(jù)藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)或者要求的藥效情況來設(shè)計(jì)和生成符合要求的新的分子結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)的基于計(jì)算的化合物篩選方法相比，分子生成的主要優(yōu)勢在于其創(chuàng)新性和高效性。傳統(tǒng)方法通常依賴從已有的化合物庫中篩選出符合目標(biāo)需求的分子，雖然有效，但其局限性在于只能探索已有結(jié)構(gòu)，無法設(shè)計(jì)出全新的分子。而分子生成方法通過深度學(xué)習(xí)和優(yōu)化算法，可以從頭設(shè)計(jì)全新的分子結(jié)構(gòu)，拓展化合物庫的多樣性，極大地提高創(chuàng)新性和研發(fā)效率。

但是目前這種新生成的分子“落地”也存在一定的挑戰(zhàn)，作為全新結(jié)構(gòu)，這類分子的合成路徑往往需要更多的探索和努力。

現(xiàn)有挑戰(zhàn)

盡管AI在藥物研發(fā)中展現(xiàn)出了極大的潛力，但這項(xiàng)技術(shù)的普及和應(yīng)用仍然面臨著一系列挑戰(zhàn)。在未來，AI如何在藥物研發(fā)中繼續(xù)發(fā)揮作用，解決當(dāng)前面臨的問題，是我們需要進(jìn)一步思考和探討的。以下是目前AI在藥物研發(fā)中所面臨的主要挑戰(zhàn)，以及未來的發(fā)展方向。

現(xiàn)代藥物研發(fā)需要處理大量的高質(zhì)量數(shù)據(jù)：基因序列就像生命密碼本，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)類似立體拼圖，還有各類臨床試驗(yàn)的觀察報告。目前這些數(shù)據(jù)來自不同實(shí)驗(yàn)室、不同儀器，格式五花八門，有的像精心整理的手賬，有的卻像字跡潦草的草稿紙。更麻煩的是，有些關(guān)鍵數(shù)據(jù)可能根本未被記錄，就像缺失幾頁的偵探小說。

此外，在數(shù)據(jù)規(guī)模變大的同時，算力也得同步跟上。且藥物研發(fā)過程非常復(fù)雜，為了達(dá)到更好的效果，每一個步驟都應(yīng)該有一個定制化的算法。

未來發(fā)展

未來可以通過進(jìn)一步整合基因組、蛋白質(zhì)組、臨床表型等多維度數(shù)據(jù)，構(gòu)建更全面的疾病模型，進(jìn)行個性化醫(yī)療。

想象一下，智能手表不僅能計(jì)步，還能通過你的心率曲線預(yù)測流感——這正是AI驅(qū)動的個性化醫(yī)療正在描繪的未來圖景。每個患者的基因身份證正在成為定制藥物的黃金密鑰，AI則化身解碼大師，將基因密碼翻譯成精準(zhǔn)治療方案。每位患者的基因和自身情況都不相同，傳統(tǒng)療法就是在碰運(yùn)氣。如今，AI能快速掃描成千上萬種藥物，有望通過基因比對推薦最適合病人的方案。

借助數(shù)字孿生與器官芯片，通過體外微生理系統(tǒng)模擬人體器官反應(yīng)，縮小體內(nèi)外差距。對于慢性病患者，AI變身為全天候健康管家。它會整合你的運(yùn)動手環(huán)數(shù)據(jù)、生理指標(biāo)、飲食記錄和睡眠質(zhì)量，以此搭建個人健康模型。當(dāng)模型發(fā)現(xiàn)血糖異常趨勢時，會發(fā)出提醒，并自動生成運(yùn)動和食譜的建議，甚至與醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，根據(jù)數(shù)據(jù)修改藥物方案。

未來醫(yī)療的最大突破或許在于預(yù)防。AI正在學(xué)習(xí)從人體各項(xiàng)指標(biāo)的微妙波動中捕捉疾病萌芽，并嘗試提前化解危機(jī)。當(dāng)這項(xiàng)技術(shù)成熟時，吃藥可能會變成手機(jī)系統(tǒng)升級：“叮！檢測到心血管有老化傾向，請點(diǎn)擊安裝預(yù)防型藥物程序?！?/p>

AI為藥物研發(fā)帶來新時代

人工智能正以驚人的速度改變藥物研發(fā)的各個方面。從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、分子設(shè)計(jì)到臨床試驗(yàn)優(yōu)化，AI的應(yīng)用不僅大大提高了研發(fā)效率，降低了成本，還為藥物的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)和個性化治療提供了強(qiáng)有力的支持。雖然AI在藥物研發(fā)過程中仍面臨著數(shù)據(jù)質(zhì)量、算法問題等挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和各界的努力，這些問題有望得到解決。

我們有理由相信，藥物研發(fā)的新時代已經(jīng)到來，這將為我們帶來更加健康、個性化的醫(yī)療體驗(yàn)。

-本文刊載于《世界科學(xué)》雜志2026年第2期“大家·科技前沿”欄目；文章根據(jù)筆者在上海市科學(xué)技術(shù)普及志愿者協(xié)會主辦的“海上科普講壇”上的報告撰寫而成-

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