中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)過(guò)去兩三年的主流敘事是BD，這本質(zhì)上是對(duì)研發(fā)能力的背書，是“創(chuàng)新敘事”的延續(xù)。而商業(yè)化市場(chǎng)的故事，則明顯從本土轉(zhuǎn)向了全球。這些構(gòu)成了企業(yè)價(jià)值最底層的支撐點(diǎn)。

趨勢(shì)背后，尋求增長(zhǎng)是企業(yè)最原始的動(dòng)力。在這一動(dòng)力驅(qū)使下，在創(chuàng)新敘事和全球化敘事上，中國(guó)藥企正集體站在一個(gè)十字路口，每一家企業(yè)都在重新校準(zhǔn)自己的戰(zhàn)略坐標(biāo)系。

歷史總是驚人的相似?，F(xiàn)在回頭看，在20 世紀(jì) 80 年代早期，日本制藥公司也曾面臨著同樣的戰(zhàn)略抉擇： 他們可以加深與國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的聯(lián)系，或者專注于日益不同的全球市場(chǎng)。

這個(gè)戰(zhàn)略權(quán)衡在研發(fā)上體現(xiàn)為：是做困難的全球化創(chuàng)新產(chǎn)品，還是做容易且短期內(nèi)賺錢的本土微創(chuàng)新產(chǎn)品？

遺憾的是，絕大多數(shù)日本藥企選擇了后者，即“本土化微創(chuàng)新戰(zhàn)略”，導(dǎo)致當(dāng)時(shí)日本藥企的R&D投入看似巨大（占全球17%），但全球化產(chǎn)品的產(chǎn)出的效率極低。

一直到1990年以后，面向本土的日本藥企繼續(xù)為了生存而掙扎，而以武田、安斯泰來(lái)、衛(wèi)材為代表的藥企才轉(zhuǎn)向海外，做出了明確的全球化戰(zhàn)略調(diào)整?？梢哉f(shuō)，日本制藥業(yè)為此整整浪費(fèi)了10 年。

這“被浪費(fèi)的 10 年”，對(duì)于正在走向全球化的中國(guó)藥企而言，具有巨大的警示意義。撥開(kāi)歷史的云霧，需要理解背后的產(chǎn)業(yè)基本邏輯。

一個(gè)全球藥品還是大量本土藥品？

將研發(fā)集中在少數(shù)重要和高度創(chuàng)新的“全球藥物”上，還是分散在大量但是微創(chuàng)新的產(chǎn)品上？這是制藥企業(yè)在創(chuàng)新策略上面臨一個(gè)非常明確的戰(zhàn)略權(quán)衡。

通常，在有限的資源下，藥物發(fā)現(xiàn)的重要性和數(shù)量不可兼得。

一項(xiàng)針對(duì)日本藥企全球化的研究分析了1985年到1994年，日本、美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)等多個(gè)國(guó)家的藥企所做出的戰(zhàn)略選擇。

結(jié)果顯示，瑞士、英國(guó)、美國(guó)位于象限左上側(cè)，它們的研發(fā)看起來(lái)很貴（每10億美元產(chǎn)出的新分子實(shí)體少），位于橫軸左側(cè)，但它們主要生產(chǎn)面向全球市場(chǎng)的藥物（縱軸很高，55%-60%以上）；位于象限右下側(cè)的意大利、日本、法國(guó)， 它們非常“高產(chǎn)”（橫軸靠右，研發(fā)便宜，產(chǎn)出分子多），但這些藥絕大多數(shù)不僅走不出國(guó)門，甚至在國(guó)內(nèi)也是微不足道的產(chǎn)品（縱軸極低，意大利甚至接近0%，日本僅10%左右）。

注：橫軸表示每10億美元研發(fā)投入產(chǎn)出的新分子實(shí)體數(shù)量，越往右代表“產(chǎn)量”越高，或者說(shuō)研發(fā)單個(gè)分子的成本越低；縱軸給出了全球產(chǎn)品的發(fā)現(xiàn)百分比

研究者指出，從利潤(rùn)和增長(zhǎng)來(lái)衡量，瑞士、英國(guó)和美國(guó)的公司獲得了最大的成功，因?yàn)樗麄儼褢?zhàn)略重點(diǎn)放在了全球藥物上。

研究者嚴(yán)厲批評(píng)了日本、法國(guó)和意大利，堅(jiān)持了一種“劣等策略”（inferior strategy），即大量生產(chǎn)微創(chuàng)新產(chǎn)品，這些都是“次要產(chǎn)品”（minor products）。

也就是說(shuō)，如果不成為“全球藥物”，僅僅停留在做“本地藥品”，在經(jīng)濟(jì)學(xué)上被視為一種低效且缺乏競(jìng)爭(zhēng)力的戰(zhàn)略。

1975年至1995年間，特別是20世紀(jì)80年代，日本藥企曾因國(guó)內(nèi)政策紅利制造了大量“微創(chuàng)新”藥物，甚至形成了所謂的“創(chuàng)新泡沫”。這些藥物僅能滿足日本國(guó)內(nèi)特殊的市場(chǎng)環(huán)境，一旦推向FDA或EMA標(biāo)準(zhǔn)下的全球市場(chǎng)，便毫無(wú)競(jìng)爭(zhēng)力。

更糟糕的是，隨著80年代后期日本政府加強(qiáng)了對(duì)藥品價(jià)格的控制，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)變得越來(lái)越?jīng)]有吸引力。然而，這項(xiàng)研究調(diào)查的60多家日本制藥公司中，沒(méi)有一家打破常規(guī)，改變其創(chuàng)新戰(zhàn)略專注于全球藥物的研發(fā)。

這不僅僅是研發(fā)策略的選擇，更是商業(yè)邏輯的根本分野。高度創(chuàng)新產(chǎn)品往往具備全球商業(yè)價(jià)值，是能獲得巨大回報(bào)的“重磅炸彈”藥物，微創(chuàng)新產(chǎn)品將只投放到一兩個(gè)市場(chǎng)，填補(bǔ)當(dāng)?shù)氐睦袌?chǎng)。

這就引出了中國(guó)藥企當(dāng)前的面臨的第一個(gè)最底層的戰(zhàn)略選擇：到底是迎合國(guó)內(nèi)或者某個(gè)特定市場(chǎng)的短期需求，還是將創(chuàng)新集中在重大創(chuàng)新、重磅的全球產(chǎn)品上？

什么樣的創(chuàng)新才能帶來(lái)全球化的產(chǎn)品？通過(guò)PD-1的教訓(xùn)，百濟(jì)神州澤布替尼和傳奇生物西達(dá)基奧侖賽的成功案例，相信中國(guó)藥企已經(jīng)有了更加深刻的感知。

全球化的創(chuàng)新只有一條標(biāo)準(zhǔn)：解決全球范圍內(nèi)未被滿足的臨床需求，并且，全球化產(chǎn)品在臨床價(jià)值上經(jīng)受住了全球最嚴(yán)苛標(biāo)準(zhǔn)的考驗(yàn)。只有那些在頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法（Standard of Care ，SoC) ，或者針對(duì)無(wú)藥可治領(lǐng)域提出全新機(jī)制（First-in-Class）的產(chǎn)品，才具備全球流通的“硬通貨”屬性。

在討論中國(guó)創(chuàng)新藥的全球化競(jìng)爭(zhēng)時(shí)，從機(jī)制層面，行業(yè)過(guò)往似乎過(guò)多的強(qiáng)調(diào)FIC和BIC。如今，BID (Best-in-Disease)或者Superior to SoC的說(shuō)法在美國(guó)專業(yè)媒體出現(xiàn)的越來(lái)越多。

FDA也鼓勵(lì)藥企在早期就在臨床一線中對(duì)比SoC 進(jìn)行研究，而不是僅僅在末線患者中做安慰劑對(duì)照。這實(shí)際上就是要求藥物必須具備挑戰(zhàn)該疾病當(dāng)前“最佳療法”的潛力。

靶點(diǎn)和機(jī)制只是路徑，如果在同一疾病領(lǐng)域做不到BID，即便同靶點(diǎn)做到了 BIC，意義也有限。這也是從“技術(shù)導(dǎo)向（尋找靶點(diǎn)）”向“臨床價(jià)值導(dǎo)向（解決疾?。钡幕貧w。

同理，如果以終為始，“全球化藥物”的概念同樣需要更進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)。

新藥創(chuàng)新性和商業(yè)化回報(bào)常常體現(xiàn)在藥物擴(kuò)散到的國(guó)家的數(shù)量。為什么要追求全球化？因?yàn)閯?chuàng)新藥由于監(jiān)管審批（不同國(guó)家的臨床要求）和市場(chǎng)推廣（以改變現(xiàn)有的醫(yī)療實(shí)踐，鼓勵(lì)臨床采用新產(chǎn)品），面臨著巨大的固定成本。僅靠單一市場(chǎng)往往難以覆蓋這些成本并獲得超額回報(bào)，只有全球化藥物提供的高額收益，足以抵消這些成本。

FDA 長(zhǎng)期以來(lái)也一直使用新藥在全球范圍內(nèi)的擴(kuò)散來(lái)衡量藥物創(chuàng)新程度，廣泛擴(kuò)散的創(chuàng)新藥被標(biāo)記為“共識(shí)藥物”（consensus drugs）。

在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等學(xué)術(shù)研究中，研究者則通常會(huì)選取全球最重要的14-15個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)（通常包括：美國(guó)、日本、德國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、意大利、西班牙、加拿大、澳大利亞等）作為樣本池。

如果一個(gè)藥只在1-2個(gè)國(guó)家（通常是原產(chǎn)國(guó)）上市，它被定義為“本土藥物”（Local drugs）。

如果擴(kuò)散到了3-5個(gè)國(guó)家，說(shuō)明它開(kāi)始嘗試國(guó)際化，但尚未覆蓋主要市場(chǎng)，屬于中等擴(kuò)散藥物（Mid-diffusion drugs）。

如果進(jìn)入了6個(gè)以上（尤其是達(dá)到10-14個(gè)）主要國(guó)家，說(shuō)明該藥物克服了各國(guó)的價(jià)格談判和審批障礙，是真正的全球化藥物（Global drugs）。

這是一個(gè)用于衡量藥物地理擴(kuò)散廣度的學(xué)術(shù)指標(biāo)，數(shù)字可能并準(zhǔn)確，特別是在當(dāng)今的中美雙引擎市場(chǎng)環(huán)境下，其準(zhǔn)確性和適用性已大打折扣?，F(xiàn)在的“全球藥物”更多是指在中美歐三大核心市場(chǎng)均有布局且商業(yè)成功的藥物，而不在于湊夠多少個(gè)國(guó)家的數(shù)量。

但是，從“全球藥物”和“本土藥物”這兩個(gè)底層概念，可以更加清晰地看到中國(guó)藥企目前所面臨的核心的戰(zhàn)略選擇。

日本制藥業(yè)被浪費(fèi)的10年

上述研究還深入剖析了日本制藥行業(yè)在1975-1995年間為何會(huì)陷入“本土微創(chuàng)新”或者說(shuō)“本土偽創(chuàng)新”的泥潭。

這就像一面鏡子，可以更清晰的看到中國(guó)藥企為何也曾深陷me- too的創(chuàng)新泡沫中。

日本制藥企業(yè)的戰(zhàn)略選擇并非完全基于市場(chǎng)自由競(jìng)爭(zhēng)，而是被日本國(guó)內(nèi)特殊的制度環(huán)境深刻塑造的。

比如，日本制藥企業(yè)面臨的監(jiān)管環(huán)境就有其特殊性。當(dāng)時(shí)的日本厚生?。∕HW）對(duì)新藥審批只重安全性，嚴(yán)重忽視有效性。這與美國(guó)FDA嚴(yán)苛的有效性審查形成鮮明對(duì)比，所以日本的新藥批準(zhǔn)成本比美國(guó)小得多。

Krestin（云芝多糖K）是臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)差異的一個(gè)顯著案例，這是一種一種蘑菇提取物，然而在 20 世紀(jì) 80 年代中期的幾年里，它是日本最暢銷的藥物。Krestin之所以成功，是因?yàn)樗鼉r(jià)格昂貴，而且完全安全，但是它對(duì)人體幾乎沒(méi)有生理療效。

當(dāng)時(shí)，Krestin 和類似的無(wú)效抗癌產(chǎn)品的總銷售額在日本達(dá)到 1 億美元，占日本總需求的 10% 以上。

這也是一個(gè)典型的“本土藥物”，在日本它是重磅藥物，但是顯然永遠(yuǎn)不會(huì)被 FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市。

除了監(jiān)管環(huán)境外，日本制藥市場(chǎng)的價(jià)格機(jī)制和醫(yī)療體系同樣特殊。1981年，為了控費(fèi)，日本政府修改了藥品定價(jià)規(guī)則，日本厚生省規(guī)定，老藥的價(jià)格每年會(huì)被強(qiáng)制下調(diào)（平均每年5%）。

當(dāng)時(shí)日本醫(yī)生有“以藥養(yǎng)醫(yī)”的機(jī)制。因?yàn)槔纤幾儽阋肆?，利?rùn)變薄，醫(yī)生會(huì)迅速拋棄老藥，傾向于處方更新、更貴的藥物來(lái)維持收入，哪怕新藥并不比老藥好。在日本等級(jí)森嚴(yán)的醫(yī)療文化中，患者沒(méi)有知識(shí)也沒(méi)有機(jī)會(huì)去質(zhì)疑醫(yī)生的換藥決定。

這些決定了藥企的生存策略，如果一家日本藥企只守著一款好藥，隨著政府強(qiáng)制降價(jià)，收入會(huì)暴跌。因此，藥企被迫不斷推出“新藥”。這些所謂的“新藥”往往只是對(duì)老分子做微小的改動(dòng)（Me-too drugs/Trivial products），只要能注冊(cè)成新藥，就能定高價(jià)，醫(yī)生就會(huì)用。

通過(guò)比較β- 受體阻滯劑藥物在日本和美國(guó)市場(chǎng)的產(chǎn)品生命周期，可以更加清晰的看到日美市場(chǎng)環(huán)境的巨大差異。

β- 受體阻滯劑是心血管產(chǎn)品，是 20 世紀(jì) 70 年代后期最重要的商業(yè)化藥物之一。在美國(guó)，前4個(gè)上市的藥物牢牢占據(jù)了近90%的市場(chǎng)份額，且持續(xù)十幾年不變，先發(fā)優(yōu)勢(shì)鎖定市場(chǎng)的邏輯非常清晰。

但是，在日本，前四個(gè)產(chǎn)品一開(kāi)始是成功的，但是很快就失去了市場(chǎng)份額。模仿β- 受體阻滯劑的產(chǎn)品層出不窮，超過(guò) 30 種不同的產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，這些產(chǎn)品是不同的分子，具有相同的生物醫(yī)學(xué)功能，每個(gè)都有自己的專利，自己的品牌名稱，以及自己的營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致前4個(gè)上市藥物的市場(chǎng)份額從80%迅速暴跌到不足20%。

注：β- 受體阻滯劑藥物在日本和美國(guó)市場(chǎng)的產(chǎn)品生命周期對(duì)比

當(dāng)年的日本搞出一堆只能在內(nèi)循環(huán)里消化的 “偽創(chuàng)新藥”，這種情況同樣也發(fā)生在中國(guó)藥企身上，無(wú)論是“大靶點(diǎn)的中國(guó)化”還是me-too產(chǎn)品都是瞄準(zhǔn)了內(nèi)循環(huán)市場(chǎng)。

但是今天看來(lái)，如果僅僅為了迎合本土監(jiān)管政策和市場(chǎng)紅利而研發(fā)的產(chǎn)品，往往正是“全球化產(chǎn)品”的反面。

但是，1990年以后，變局到來(lái)。美國(guó)和歐洲施壓要求開(kāi)放市場(chǎng)，ICH標(biāo)準(zhǔn)的推行使得外國(guó)藥企可以直接用海外數(shù)據(jù)在日本注冊(cè)，外資大舉進(jìn)入。政府為了控制醫(yī)保支出，實(shí)施每?jī)赡暌淮蔚膹?qiáng)制降價(jià)；分銷體制改革打破了傳統(tǒng)的“醫(yī)生-批發(fā)商-藥企”利益鏈。

1990到2010年，日本制藥業(yè)作為一個(gè)整體仍然缺乏全球競(jìng)爭(zhēng)力，但在這一時(shí)期，面向國(guó)內(nèi)的公司繼續(xù)為了生存而掙扎，而更面向海外的公司，以武田、安斯泰來(lái)、衛(wèi)材為代表的日本頭部藥企則逐漸走出了一條全球化道路。

通過(guò)下面這張表，可以清晰地畫出日本制藥企業(yè)在1985年至2005年間全球化能力建設(shè)的演變。

注：1985-2005年出海的日本藥企數(shù)量

首先，海外擴(kuò)張的企業(yè)數(shù)量從1985年的64家，翻倍至1995年的146家，再翻倍至2005年的284家。這進(jìn)一步證明了1995-2005年是日本藥企全球化轉(zhuǎn)型的劇變期，出海成為了企業(yè)生存的唯一出路。

企業(yè)的全球化能力建設(shè)則有三個(gè)層面，這也預(yù)示了未來(lái)中國(guó)藥企全球化能力建設(shè)的演變路徑：

第一，擁有海外的銷售據(jù)點(diǎn)。2005年284家出海的日本藥企206家都有了海外銷售團(tuán)隊(duì)。

第二，擁有海外制造能力（Manufacturing），將生產(chǎn)線轉(zhuǎn)移到海外，2005年284家出海的企業(yè)中只有102家具備海外制造能力。

第三，全球研發(fā)能力（R&D），這是“全球化”的終極門檻。1985年和1995年，日本沒(méi)有企業(yè)具備這一能力，2005年，在284家出海企業(yè)中，只有15家（約5%）具備了海外研發(fā)能力。

雖然90年代后期在壓力下覺(jué)醒，但是回顧20世紀(jì)80年代，對(duì)于日本制藥業(yè)而言是徹底“被浪費(fèi)的十年”。彼時(shí)的日本藥企雖然坐擁僅次于美國(guó)的研發(fā)投入與強(qiáng)大的化學(xué)制造能力，卻在全球化戰(zhàn)略岔路口集體選擇了“短視的安逸”。

田邊制藥（Tanabe Seiyaku）就是一個(gè)案例，田邊曾在1973年推出了具有全球影響力的地爾硫卓（Diltiazem），證明其具備頂級(jí)研發(fā)實(shí)力。它幾乎賣到了世界上每一個(gè)國(guó)家。在美國(guó)市場(chǎng)，它被授權(quán)給輝瑞公司，獲得了巨大的成功。地爾硫卓成為一種重要的重磅炸彈藥物。到1983 年，其原材料的出口占田邊公司總銷售額的 18% 和公司利潤(rùn)的 40% 以上。

但在80年代的“泡沫”中，受國(guó)內(nèi)寬松政策誘惑，田邊制藥將戰(zhàn)略重心轉(zhuǎn)向了本土特供藥——如治療胃潰瘍的松樹提取物（Gastrom）或所謂的強(qiáng)心劑。這些產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)被視為無(wú)效或過(guò)時(shí)，但在日本卻能賺錢。

結(jié)果是，田邊制藥逐漸喪失了研發(fā)全球重磅藥物的動(dòng)力和能力，最終在真正的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中掉隊(duì)。

全球化警示錄

最后，需要一再?gòu)?qiáng)調(diào)的是，20世紀(jì)80年代初，日本制藥業(yè)看起來(lái)前途無(wú)量，日本也是全球第二大藥品市場(chǎng)。然而，這二十年間，日本藥企并沒(méi)有順勢(shì)成為全球領(lǐng)導(dǎo)者，反而陷入了一個(gè)怪圈：它們制造了大量的“新藥”，但絕大多數(shù)在國(guó)際市場(chǎng)上毫無(wú)價(jià)值。

90年代后，日本本土市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)一步極化，但是對(duì)于誕生一個(gè)全球化的企業(yè)來(lái)說(shuō)，卻是一個(gè)歷史性的機(jī)遇。

這對(duì)中國(guó)藥企的全球化啟示是巨大的：當(dāng)本土市場(chǎng)足夠大，且本土市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)具有特殊性（如醫(yī)保支付傾向、臨床標(biāo)準(zhǔn)差異），企業(yè)很容易產(chǎn)生一種“內(nèi)卷”的生存智慧。

但這種智慧是由于地緣產(chǎn)生的特殊能力，一旦脫離本土溫室，這種能力不僅無(wú)用，反而會(huì)成為負(fù)擔(dān)。本土環(huán)境決定了企業(yè)的能力基因，但封閉的本土環(huán)境會(huì)鎖死企業(yè)進(jìn)化的上限。

一旦企業(yè)習(xí)慣了本土市場(chǎng)生存，這種路徑依賴會(huì)鎖死企業(yè)的戰(zhàn)略選擇，即便擁有創(chuàng)新能力，也難以自發(fā)產(chǎn)生全球競(jìng)爭(zhēng)的雄心。

最后，必須要強(qiáng)調(diào)的是，在觀察一家企業(yè)的全球化戰(zhàn)略選擇時(shí)，一些人可能會(huì)將“能力”等同于“意圖”，但是事實(shí)并非如此，擁有創(chuàng)新技術(shù)能力并不等于擁有全球創(chuàng)新的意圖。

相反，制度環(huán)境往往會(huì)扭曲企業(yè)的意圖，導(dǎo)致“高能力”的企業(yè)選擇了劣等戰(zhàn)略。

日本制藥業(yè)的歷史證明，如果制度環(huán)境提供了錯(cuò)誤的激勵(lì)，企業(yè)手中的“屠龍刀”就會(huì)被用來(lái)“切菜”。能力越強(qiáng)，在錯(cuò)誤的道路上跑得越遠(yuǎn)。

另一方面，當(dāng)意圖改變時(shí)，這時(shí)候，能力可能成為瓶頸。意圖的轉(zhuǎn)變往往是滯后的、被動(dòng)的，為了生存，日本頭部藥企如武田、安斯泰來(lái)被迫改變戰(zhàn)略意圖，立志要做全球創(chuàng)新藥。此時(shí)它們發(fā)現(xiàn)，雖然意圖變了，但能力跟不上。它們?nèi)狈θ蚺R床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)、缺乏通過(guò)FDA審批的經(jīng)驗(yàn)、缺乏海外營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)。這也解釋了為什么日本藥企后來(lái)必須通過(guò)并購(gòu)來(lái)“購(gòu)買能力”。全球化也就是一個(gè)建設(shè)全球銷售、制造和研發(fā)能力的過(guò)程。

總而言之，真正的全球化企業(yè)，是“全球化藥品”的創(chuàng)造者，是那些真正能夠超越本土制度誘惑，將強(qiáng)大的創(chuàng)新能力與征服全球市場(chǎng)的宏大戰(zhàn)略意圖強(qiáng)力結(jié)合的企業(yè)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Globalisation and Change in the Japanese Pharmaceutical Industry, 1990-2010

[2]Are we all global now? Local vs. foreign sources of corporate competence: the case of the Japanese pharmaceutical industry

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