編譯丨酶美

幾十年來，人類與心臟病的斗爭一直圍繞著一個(gè)頭號“反派”：膽固醇。我們被告知要通過飲食、運(yùn)動和強(qiáng)大的藥物庫來管理血脂。但是，如果預(yù)防心臟病的關(guān)鍵不僅在于血液，而是在于動脈壁本身呢？

近日，Science發(fā)表了來自密蘇里華盛頓大學(xué)Kory J. Lavine團(tuán)隊(duì)的研究：

Targeting modulated vascular smooth muscle cells in atherosclerosis via FAP-directed immunotherapy

健康的動脈細(xì)胞可能“變節(jié)”構(gòu)建斑塊

在健康的動脈中，一種被稱為血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的特化細(xì)胞像活體腳手架一樣，提供結(jié)構(gòu)支持并維持血管的完整性。然而，在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的環(huán)境中，這些細(xì)胞會發(fā)生劇烈的轉(zhuǎn)變。它們“變節(jié)”了，從被動的結(jié)構(gòu)組件變成了主動的疾病驅(qū)動者。

研究人員將這些轉(zhuǎn)變后的細(xì)胞稱為“調(diào)節(jié)型”VSMCs。它們不再支持動脈壁，而是遷移到斑塊內(nèi)部，直接助長斑塊的生長和不穩(wěn)定性。通過對人類冠狀動脈進(jìn)行的單細(xì)胞分析，科學(xué)家們鑒定出一種特定蛋白，它是這些細(xì)胞的獨(dú)特標(biāo)志：成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）。

至關(guān)重要的發(fā)現(xiàn)是，這些 FAP 陽性細(xì)胞不僅存在于病變動脈中，而且與冠心病（CAD）的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素密切相關(guān)，證實(shí)了它們在驅(qū)動疾病中的核心作用。FAP 蛋白就像這些流氓細(xì)胞表面的一面獨(dú)特旗幟，使其成為免疫療法精準(zhǔn)攻擊的絕佳靶點(diǎn)。

在人體動脈內(nèi)觀察到這些變節(jié)細(xì)胞

在實(shí)驗(yàn)室中識別靶點(diǎn)是一回事，但在活體患者中確認(rèn)其存在是開發(fā)新療法的關(guān)鍵一步。為了在人類疾病中找到這些 FAP 陽性細(xì)胞，研究人員求助于先進(jìn)的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)。

他們使用了一種特殊的 PET/CT 掃描，配合一種旨在特異性尋找并結(jié)合 FAP 蛋白的放射性示蹤劑68Ga-FAPi-46。掃描證實(shí)，在部分患者的動脈粥樣硬化斑塊中直接存在 FAP 陽性細(xì)胞。研究顯示，40% 的病變冠狀動脈顯示出清晰的局部信號，證明該靶點(diǎn)在人類疾病中確實(shí)存在且可被檢測。

這一發(fā)現(xiàn)是一個(gè)至關(guān)重要的概念驗(yàn)證。它不僅證實(shí)了 FAP 靶點(diǎn)在人類冠心病中是可觸達(dá)的，還為未來使用無創(chuàng)影像識別這些潛在危險(xiǎn)病變提供了可能。

抗癌技術(shù)被“跨界”用于對抗心臟病

明確了靶點(diǎn)后，研究團(tuán)隊(duì)借鑒腫瘤學(xué)界的工具，開發(fā)了一種新穎的治療策略。他們創(chuàng)建了一種特殊分子，稱為雙特異性 T 細(xì)胞銜接系統(tǒng)（BiTE），這是一種尖端的免疫治療技術(shù)。這種特定的 BiTE 經(jīng)過工程改造以“延長半衰期”，意味著它在體內(nèi)存留時(shí)間更長，從而產(chǎn)生最大效應(yīng)。

你可以把 BiTE 分子想象成一個(gè)擁有兩條不同手臂的微觀“媒人”：

• 一只手臂負(fù)責(zé)抓住流氓斑塊構(gòu)建細(xì)胞表面的 FAP 蛋白。

• 另一只手臂則抓住 T 細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的天然“殺手”細(xì)胞）。

BiTE 的工作是將殺傷性 T 細(xì)胞與斑塊構(gòu)建細(xì)胞直接接觸，命令 T 細(xì)胞摧毀目標(biāo)。這種通常用于對抗腫瘤的強(qiáng)大免疫調(diào)控技術(shù)，被應(yīng)用于慢性心血管疾病，既出人意料又令人極其興奮，代表了醫(yī)學(xué)的新前沿。

治療方案可縮小斑塊并提高其穩(wěn)定性

在動脈粥樣硬化小鼠模型的臨床前研究中，抗 FAP BiTE 療法取得了令人印象深刻的結(jié)果。該療法不僅阻止了疾病進(jìn)展，還主動逆轉(zhuǎn)了疾病的關(guān)鍵特征：1) 減少斑塊： 與未受治療的對照組相比，接受抗 FAP BiTE 治療的小鼠動脈中的總斑塊負(fù)荷顯著降低。2) 增加穩(wěn)定性： 除了縮小斑塊，該療法還對其進(jìn)行了重塑，使其更安全。不穩(wěn)定的斑塊就像一個(gè)裝滿炎癥物質(zhì)的脆弱容器，一旦破裂，其內(nèi)容物溢入血液會引發(fā)大規(guī)模血栓，瞬間阻塞動脈導(dǎo)致心肌梗死或中風(fēng)。通過構(gòu)建一個(gè)更強(qiáng)、富含膠原蛋白的“纖維帽”，這種療法本質(zhì)上加固了容器。3) 定向消除： 療法精準(zhǔn)運(yùn)作，成功減少了斑塊內(nèi)有害的 FAP 陽性細(xì)胞數(shù)量。

這項(xiàng)研究最重要的發(fā)現(xiàn)或許在于抗 FAP BiTE 療法實(shí)現(xiàn)這些積極結(jié)果的方式：斑塊的減少和穩(wěn)定性的增加是在小鼠血漿膽固醇水平?jīng)]有發(fā)生任何顯著變化的情況下發(fā)生的。

這是心血管醫(yī)學(xué)的一次范式轉(zhuǎn)移。它展示了一種不依賴脂質(zhì)的動脈粥樣硬化治療新策略。對于許多在服用強(qiáng)效降脂藥物后依然經(jīng)歷斑塊進(jìn)展和心血管事件的患者來說，這項(xiàng)研究提供了一個(gè)全新的攻擊角度——直接針對疾病本身的細(xì)胞機(jī)制。

這項(xiàng)研究為心血管健康領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)療新時(shí)代提供了強(qiáng)有力的概念驗(yàn)證。通過識別驅(qū)動斑塊形成的特定“流氓”細(xì)胞，并重新利用先進(jìn)的免疫療法來消除它們，科學(xué)家們開啟了一條完全獨(dú)立于膽固醇管理的治療路徑。這項(xiàng)工作將治療從全身性方法轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨劝邢虻募?xì)胞特異性干預(yù)。這些發(fā)現(xiàn)為穩(wěn)定甚至縮小危險(xiǎn)斑塊提供了一種極具前景的新策略，有望預(yù)防災(zāi)難性事件的發(fā)生。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx1736

制版人： 十一

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