摘要

生成式人工智能（Gen AI）正在重塑藥物研發(fā)的各個環(huán)節(jié)，包括靶點發(fā)現(xiàn)、分子設計、臨床研究優(yōu)化及注冊文檔生成。Gen AI通過深度學習模型分析多源數據，優(yōu)化藥物靶點識別，加速候選分子的設計與篩選，優(yōu)化臨床試驗設計和患者招募。盡管Gen AI在提高研發(fā)效率和成功率方面展現(xiàn)出巨大潛力，但其應用仍面臨可解釋性不足、數據隱私保護與合規(guī)性、模型偏見、專業(yè)人才和跨界知識缺口、全球法規(guī)標準和指導原則滯后、成功案例難以復制等挑戰(zhàn)。為應對這些問題，藥品監(jiān)管機構探索先行先試推動開展監(jiān)管科學實踐，堅持社會共治協(xié)同發(fā)力攻克技術難題，抓住發(fā)展機遇引領醫(yī)藥產業(yè)高質量發(fā)展，推動AI技術的法規(guī)支持和合規(guī)管理。通過政策引導與產業(yè)協(xié)同，Gen AI有望進一步推動藥物研發(fā)的創(chuàng)新和生物醫(yī)藥產業(yè)的高質量發(fā)展。

正文

生成式人工智能（generative artificial intelligence，Gen AI）是一種能夠基于已有數據生成新內容的人工技術。在藥物研發(fā)注冊中，Gen AI可通過機器學習或深度學習模型，基于大量藥物研發(fā)相關數據，生成創(chuàng)新性輸出，包括但不限于藥物分子設計、臨床試驗設計、藥效評估、毒性預測、藥物注冊文檔的編寫與結構化數據生成等[1]。近幾年，Gen AI技術飛速發(fā)展，在制藥領域通過不斷賦能研發(fā)、生產、銷售行業(yè)全鏈條各環(huán)節(jié)，使制藥行業(yè)逐漸從“試錯密集型”跨越至“計算驅動型”。波士頓咨詢集團（Boston Consulting Group）2022年發(fā)布的報告顯示[2]，2010—2021年，20家將AI賦能作為核心研發(fā)策略的藥物研發(fā)公司，其研發(fā)管線共有約160個小分子項目，其中約15個已進入臨床試驗階段[2]。Grand View Research報告顯示[3]，2023年全球人工智能藥物研發(fā)市場規(guī)模估計為15億美元，預計2024—2030年的復合年增長率將達到29.7%。

面對AI的快速發(fā)展，醫(yī)藥企業(yè)和藥品監(jiān)管機構快速、積極做出響應。醫(yī)藥企業(yè)通過構建AI模型，不斷完善訓練集數據、調優(yōu)模型算法、持續(xù)提升算力，通過構建“數據-算力-算法”三角，試圖緩解傳統(tǒng)藥物研發(fā)面臨的高成本與長周期痛點，推動醫(yī)藥行業(yè)向智能決策范式跨越。2024年6月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品監(jiān)管人工智能典型應用場景清單》[4]，支持“人工智能+”行動在藥品監(jiān)管領域的實踐探索，統(tǒng)籌推進人工智能場景創(chuàng)新；2025年4月，工業(yè)和信息化部等六部委發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)數智化轉型實施方案（2025—2030年）》[5]，推動新一代信息技術與醫(yī)藥產業(yè)鏈深度融合，加快推動醫(yī)藥工業(yè)數智化轉型，促進醫(yī)藥工業(yè)高質量發(fā)展。

然而，AI在醫(yī)藥領域的廣泛應用為藥品監(jiān)管帶來一系列挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)將削弱傳統(tǒng)醫(yī)藥研發(fā)范式下監(jiān)管框架的適用性。這種新技術、新方法帶來的挑戰(zhàn)也凸顯出技術快速演進與制度響應滯后之間的矛盾。本研究總結Gen AI在藥物研發(fā)關鍵環(huán)節(jié)中的具體應用、挑戰(zhàn)及監(jiān)管策略，以期為促進生物醫(yī)藥創(chuàng)新的安全、合規(guī)與高質量發(fā)展提供參考。

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Gen AI在藥物研發(fā)關鍵環(huán)節(jié)的應用

1.1 理解疾病與識別靶點

正確識別靶點是新藥研發(fā)的第一步。傳統(tǒng)靶點識別的方法主要依賴于零散的生物學發(fā)現(xiàn)，效率低、遺漏率高。Gen AI能夠整合多模態(tài)生物醫(yī)學數據，尋找文獻與多組學數據的關聯(lián)，并在稀少的證據中識別、預測潛在靶點或生物標志物[6]。研究表明，研究人員利用AI平臺，通過分析病毒入侵宿主細胞的機制，識別出抗風濕藥物巴瑞替尼能夠通過抑制AP2相關蛋白介導的內吞作用阻止病毒進入細胞，同時具有抗炎作用[7]。隨后，臨床試驗驗證了巴瑞替尼與瑞德西韋聯(lián)合使用的療效。美國食品藥品管理局（FDA）于2020年11月授予該聯(lián)合療法緊急使用授權（EUA）[8]。

借助Gen AI模型不僅能夠對現(xiàn)有藥物重新定位，還能發(fā)現(xiàn)全新靶點。例如，PandaOmics生物信息平臺[9，10]能夠融合多組學網絡與文獻挖掘，成功識別出TRAF2-NCK交互激酶作為抗特發(fā)性肺纖維化靶點（TNIK）[11，12]，而此前該靶點由于機制不明確而長期未被關注。

1.2 分子設計與性質預測

確認靶點后，下一個關鍵環(huán)節(jié)是設計出與靶點相互作用并具有良好成藥性的候選分子。傳統(tǒng)藥物設計通常需要篩選大量化合物，周期長、成本高。Gen AI的深度生成模型，特別是變分自編碼器（VAE）、生成對抗網絡（GAN）和圖神經網絡（GNN）等模型[13]，可通過學習大量已知化合物的數據，識別化學空間的潛在規(guī)律，動態(tài)優(yōu)化分子結構，生成能夠同時滿足藥理活性和藥代動力學要求的分子[14-16]，極大提高先導化合物的發(fā)現(xiàn)效率[17]。例如，Insilico Medicine公司利用其生成式化學平臺Chemistry42，在18個月內設計、合成并成功篩選出多款高活性的TNIK小分子抑制劑，其中化合物INS018-055更是進入到臨床試驗階段[11]。

在分子設計過程中，AI驅動的合成路線設計模型可以幫助研發(fā)人員高效、智能地規(guī)劃合成路線，如Chemical. AI公司開發(fā)的Chem AIRS平臺[18]，可以實現(xiàn)正向合成設計、逆向合成分析、合成路線可行性評估、合成工藝優(yōu)化、雜質預測等功能。此外，化合物非臨床性質（ADMET）預測也是AI模型的另一重要應用場景，包括ADMET Predictor?[19]、ADMETlab3.0[20]、SwissADME[21]在內的AI模型可以基于海量已知化合物的數據，快速預測新分子的溶解度、穩(wěn)定性、跨膜吸收、代謝途徑和潛在毒性等關鍵性質，為分子優(yōu)化設計提供支持。這些AI模型使得在動物實驗前就能篩除掉毒性高、代謝性能差、安全窗口窄的化合物，大幅降低后續(xù)開發(fā)風險，節(jié)約研發(fā)經費[22]。

1.3 臨床研究優(yōu)化與預測

新藥進入臨床開發(fā)階段后，也會面臨諸多挑戰(zhàn)，如方案設計復雜、患者招募困難、數據管理繁瑣以及失敗率高等。Gen AI模型能夠學習歷史試驗數據和真實世界數據，輔助生成更高效、成功率更高的臨床試驗方案，推動“先模擬后試驗”模式落地[23-25]，同時在受試者入組、簡化臨床試驗實施流程等方面也能發(fā)揮巨大作用。

在臨床試驗模擬方面，Gen AI可構建真實患者的“數字孿生”模型，由計算機生成虛擬受試者群體并模擬不同臨床方案的實施效果[26，27]。這些“數字孿生”能夠根據個人特征虛擬再現(xiàn)疾病進程和治療反應，使研究者在試驗前測試多種方案組合，優(yōu)化試驗設計并提前發(fā)現(xiàn)潛在問題。例如，AI生成的“數字孿生”可輔助選擇更合理的入排標準、選擇更敏感的終點指標，從而提高試驗對個體差異的檢測力[28]。Gen AI還能幫助探索不同劑量和給藥方案的療效，在虛擬環(huán)境中識別最佳劑量區(qū)間和終點設定，減少真實患者暴露于低效或無效方案的風險[29]。Sanofi公司在哮喘臨床試驗中借助“數字孿生”預測早期劑量與終點關系，其模擬結果與后續(xù)Ib/II期數據高度一致[30]。

在某些情形下，Gen AI還能用于構建虛擬對照組，Gen AI模型通過學習大量既往患者真實世界證據來模擬對照組結局，在不影響統(tǒng)計把握度的前提下減少安慰劑受試者，降低倫理負擔[27]。無論是“數字孿生”生成的虛擬患者，還是基于模型的合成對照，均可為臨床試驗提供更為靈活且符合倫理的替代方案，尤其是在患者難以招募或倫理問題突出時。然而，目前其生成的數據仍需與高質量的真實臨床數據相結合，以提高證據的可信度和結果的可靠性。

除了模擬和優(yōu)化試驗方案之外，Gen AI模型還能用于撰寫規(guī)范的臨床試驗方案草案、知情同意書和病歷報告等文件的初稿，減輕研究者的文書撰寫負擔[31，32]。對于患者招募，AI可根據電子病歷和患者基因型快速篩選符合條件的人群，提高入組效率并確保多樣性[33]。AI模型還能實時監(jiān)控試驗進展，分析期中數據以提示潛在問題，支持適應性試驗的決策。這些應用正與藥物臨床試驗的去中心化、數字化趨勢相結合，使臨床研究更靈活高效。

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Gen AI帶來的挑戰(zhàn)及應對策略

2.1 模型可解釋性不足

Gen AI模型的計算和統(tǒng)計方法通常極其復雜，即便經驗豐富的審評員或研發(fā)人員，都難以理解AI模型是如何開發(fā)并得出結論的。AI模型固有的“黑箱”特性給藥物注冊和審評審批帶來了巨大挑戰(zhàn)，審評員通常難以判斷模擬結果的風險，也無法僅根據模擬結果提出審評意見或結論。

因此，模型的可解釋性及其方式的研究對Gen AI在藥物研發(fā)中心應用至關重要。在研發(fā)層面，可以對AI模型進行簡化或近似，提取出模型的關鍵特征貢獻，或通過可視化的人機交互界面，研發(fā)者引導或約束模型生成，使模型的生成過程及結果更容易理解。同時，還可將AI的輸出關聯(lián)已知的生物醫(yī)學知識，提高模型的可解釋性。在監(jiān)管層面，F(xiàn)DA于2025年1月發(fā)布了《使用人工智能支持藥品和生物制品監(jiān)管決策的考量》指南草案[34]，重點強調了模型可解釋性的重要性。指南草案建議模型開發(fā)者在使用前，應評估其在特定應用場景下的模型風險，并按照“基于風險的可信度評估框架”對模型的可信度進行評估，必要時應提供模型詳細信息，包括模型結構、訓練數據、驗證方法和置信區(qū)間等，以支持監(jiān)管做出決策。

2.2 數據隱私保護與合規(guī)性

訓練性能較強的AI模型需要大規(guī)模、多源頭的生物醫(yī)學數據，數據的富集過程可能會產生合規(guī)性和安全性方面的挑戰(zhàn)。在數據隱私保護方面，患者的病歷、基因組信息屬于高度敏感信息。包括歐盟《通用數據保護條例》（GDPR）[35]在內的多國法規(guī)均對醫(yī)療數據的采集和使用制定了嚴格標準，我國《人類遺傳資源管理條例實施細則》也嚴格限制了境外機構獲取遺傳數據[36]。

在實操層面，如AI模型訓練時使用到可識別個人身份的數據時，須依法取得患者知情同意，并采取匿名化等措施保護隱私。在模型的選擇上，可采用聯(lián)邦學習（federated learning，F(xiàn)L）等分散式機器訓練技術。FL能夠在多個數據持有方（如醫(yī)院、研究機構）不共享原始數據的前提下，共同訓練AI模型，最終通過模型參數而非原始數據的共享實現(xiàn)隱私保護[37]。該方法雖然能在一定程度上解決數據隱私的問題，但不同數據持有方的數據標準不一致也會對AI模型的泛化能力產生不利影響[38]。

另外，模型訓練數據及其生成結果的傳輸和存儲也應予以充分保護，防止因數據被竊取或篡改帶來的知識產權和公共安全風險。因此，監(jiān)管機構也有理由要求在注冊申報資料中說明模型訓練數據集的來源合法性、質量控制措施，以及在數據安全和患者隱私保護方面采取的措施。

2.3 模型偏見

訓練數據失衡或算法約束不足會使AI模型繼承并進一步放大歷史偏見[39]。某些臨床試驗缺乏對照組信息，模型可能高估療效曲線，做出偏樂觀的臨床結局預測，誤導研發(fā)決策。如原始臨床試驗按照入排標準排除了某些高危受試者，AI模型將繼續(xù)排斥該群體，并做出試驗藥物對該類患者無效的錯誤預測，造成偏見循環(huán)[40]。

在數據層面，可通過增加更多樣本、調整樣本比例，特別是讓少數群體或罕見情況的數據占比增加來改善數據的代表性[41]；在模型層面，可引入一些公平性約束條件，或者采用多任務學習和對抗學習的方式，以確保模型能夠在不同群體中都有良好的預測效果[42]；在評估層面，需要用更細致的指標來評估模型在不同群體中的表現(xiàn)，并且在模型投入使用后，持續(xù)監(jiān)控其性能變化，防止模型隨著時間的推移出現(xiàn)偏差[43]，這些方法均為常見的糾正和優(yōu)化模型方法[44]。

2.4 專業(yè)人才和跨界知識缺口

藥監(jiān)機構的審評員主要以藥學、醫(yī)學背景為主，面對AI模型和復雜算法缺乏經驗，審評員難以對AI模型生成的結果及其可靠性做出獨立的審評意見。另外，傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)也面臨人才缺乏的困境，醫(yī)藥企業(yè)現(xiàn)有團隊通常是由IT工程師及藥學、醫(yī)學團隊組成，各方由于知識背景不同，往往存在溝通障礙。這種知識隔閡會導致模型開發(fā)效率下降，甚至與實際需求脫節(jié)，在模型的應用等方面也存在一定挑戰(zhàn)。

2.5 全球法規(guī)標準和指導原則滯后

AI技術發(fā)展速度遠超藥品監(jiān)管法規(guī)的更新速度，目前全球尚無正式發(fā)布的相關指導原則。不管是AI模型驗證、評估相關資料在藥品電子通用技術文檔（eCTD）結構下的具體位置，還是AI模型的驗證標準或數據接受要求都沒有明確規(guī)范，醫(yī)藥企業(yè)在開發(fā)和注冊過程中缺乏明確的參考框架。另外，AI相關議題的國際監(jiān)管協(xié)調尚未建立，不同國家或地區(qū)采用各自的AI監(jiān)管路徑，如標準不一致，可能出現(xiàn)采用同一AI模型輔助研發(fā)的新藥在一國獲批而另一國被拒的情況，阻礙全球藥物可及。

2.6 成功案例難以復制

盡管采用Gen AI模型賦能藥物研發(fā)已產生了數個標志性案例，但將這些成功經驗推廣至新的應用場景面臨巨大挑戰(zhàn)。模型訓練語料的差異，訓練數據分布與真實部署環(huán)境的差異，未公開的關鍵超參和訓練細節(jié)，以及時序、機構和人群數據漂移等都會導致模型復現(xiàn)性和泛化能力顯著下降[45]。已有的失敗教訓也突顯了加強數據標準、模型透明度和外部驗證的重要性。

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啟示

3.1 探索先行先試

在新興技術迅速發(fā)展的背景下，藥品監(jiān)管機構應結合我國藥品監(jiān)管實踐，制定科學、前瞻的監(jiān)管策略?？商剿鳌跋刃邢仍嚒钡谋O(jiān)管策略，建立相關制度。例如，可探索將經溝通交流確認的、采用Gen AI模型在特定場景下加快研發(fā)生產環(huán)節(jié)的項目給予適當的政策傾斜；另外，也可在確保安全可控的前提下，探索建立數據安全島試點，及時對數據安全性和模型性能進行測評，對已經成熟的應用場景及其AI模型在一定范圍內加大試點應用力度，并逐步規(guī)范推廣。通過包容審慎的監(jiān)管嘗試，有效激發(fā)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)的熱情，促進生物醫(yī)藥產業(yè)高質量發(fā)展；同時“先行先試”也有助于我國藥品監(jiān)管機構提前發(fā)現(xiàn)并解決AI應用中潛在的問題，通過持續(xù)動態(tài)評估AI模型的可解釋性、算法穩(wěn)定性和安全有效性，及時調整監(jiān)管思路，在風險可控下鼓勵創(chuàng)新發(fā)展。

3.2 堅持社會共治

國際經驗表明，多方參與是解決新興技術監(jiān)管難題的有效途徑。我國藥品監(jiān)管機構也倡導產學研醫(yī)等多方參與構建Gen AI治理體系，合力應對監(jiān)管挑戰(zhàn)。在產業(yè)界，醫(yī)藥企業(yè)和AI供應商應持續(xù)加強合規(guī)管理，確保模型持續(xù)符合相關法規(guī)要求，同時不斷加強技術革新，優(yōu)化算法；在科研界，提倡科研機構深度參與模型評估驗證，不斷提高AI工具的可靠性和可解釋性；在醫(yī)療領域，鼓勵患者代表和公眾代表參與討論，提出對于隱私保護、知情同意和公平可及等方面的訴求；在監(jiān)管層面，可探索構建跨領域協(xié)作機制并組建外聘專家?guī)?，廣泛吸納AI等領域專家。通過社會共治，凝聚各方共識，增強監(jiān)管決策的透明度和公信力，促進監(jiān)管規(guī)則的科學合理制定與落實。

3.3 引導新技術革命

Gen AI正在逐步成為我國生物醫(yī)藥產業(yè)高質量發(fā)展的關鍵引擎。監(jiān)管部門應發(fā)揮引導作用，強化與產業(yè)的協(xié)同發(fā)展。目前國家層面已將AI賦能產業(yè)發(fā)展納入重點支持范疇，藥品監(jiān)管部門可進一步制定AI賦能藥物研發(fā)生產等典型應用場景清單，發(fā)揮示范引導作用。醫(yī)藥企業(yè)應提前布局Gen AI技術研發(fā)與應用，積極與AI技術公司深度合作，開發(fā)自主可控的核心算法和大模型，夯實關鍵技術底座；同時建立內部AI研發(fā)規(guī)范，將數據合規(guī)、安全審核和效果評估融入研發(fā)流程，確保新技術研發(fā)與監(jiān)管要求同步。企業(yè)還應加大人才引進和團隊培養(yǎng)，吸納既懂制藥又懂算法的人才，以提升創(chuàng)新能力。

通過政企協(xié)同發(fā)力，以政策引導扶持優(yōu)化創(chuàng)新生態(tài)，以企業(yè)技術攻關和合規(guī)自律“雙輪驅動”，在確保安全可控的前提下加速實現(xiàn)Gen AI對新藥研發(fā)的變革性賦能，實現(xiàn)科技創(chuàng)新與監(jiān)管保障的良性互動。

4

結語

Gen AI為新藥發(fā)現(xiàn)帶來了創(chuàng)新動力，從靶點挖掘到分子設計再到臨床優(yōu)化，各環(huán)節(jié)的實踐證明了AI的巨大潛力。然而，新興技術的應用伴隨著風險和挑戰(zhàn)。對于監(jiān)管機構，如何既鼓勵AI賦能新藥研發(fā)，又確保藥物安全、有效、質量可控，是復雜的監(jiān)管課題。全球主要監(jiān)管機構在數據治理、模型解釋、算法偏差等方面均尚未完全準備就緒，但各國監(jiān)管機構和國際組織已經開始行動，通過人才培養(yǎng)、指南制定和國際合作等舉措逐步填補空白。可以預見，未來藥品監(jiān)管將更加靈活、主動。對于業(yè)界，需與監(jiān)管機構保持密切溝通，在研發(fā)過程中預先考慮合規(guī)要求并積累證據。監(jiān)管與產業(yè)形成良性互動，才能釋放Gen AI在生物醫(yī)藥領域的潛能，不斷提升藥物研發(fā)效率和創(chuàng)新水平。

參考文獻

詳見《中國醫(yī)藥導刊》 2026年第28卷第1期（總第267期）

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