撰文｜Qi

在人類追求健康長壽的征途上，衰老始終是一個核心謎題。為何年輕時受傷后愈合迅速，年老后恢復卻變得遲緩？答案可能隱藏在那些負責修復我們身體的“種子細胞”——成體干細胞之中。其中，骨骼肌中的肌肉干細胞（Muscle Stem Cells,MuSCs）是維持肌肉再生能力的關鍵，其衰老最明確的表型之一便是從靜息狀態(tài)激活并進入細胞周期的速率變慢，導致肌肉受損后的再生效率降低。目前，對年輕與衰老肌肉干細胞開展的轉錄組學分析顯示，細胞周期通路和增殖通路是變化最為顯著的通路之一【1,2】。然而，衰老與肌肉干細胞激活速率減慢之間的直接機制關聯(lián)，目前仍未被完全闡明。

近日，來自斯坦福大學醫(yī)學院的Thomas A. Rando團隊在Science雜志上發(fā)表了一篇題為

Cellular survivorship bias as a mechanistic driver of muscle stem cell aging

該團隊首先對從年輕（3月齡）和老年（22月齡）小鼠中分離出的靜息態(tài)MuSCs進行了全轉錄組測序分析。結果顯示，已知的腫瘤抑制因子Ndrg1在老年MuSCs中的表達量達到了年輕細胞的3.5倍，但NDRG1的高表達是否就是導致老年干細胞激活遲緩的原因呢？為了證明這點，該團隊構建了MuSCs特異性條件性敲除NDRG1的小鼠模型（稱為NDRG1-cKO小鼠），誘導肌肉損傷后，老年NDRG1-cKO小鼠肌肉中的MuSCs被激活的比例大幅增加，同樣接近年輕水平，提示NDRG1是老年MuSCs激活遲緩和再生功能下降的一個關鍵驅動因子，移除它，能在很大程度上逆轉這些衰老表型。

既然NDRG1如此“拖后腿”，為何進化沒有淘汰它，反而讓它在老年細胞中高表達？該團隊提出了一個大膽的假設，NDRG1的高表達可能并非全無益處，它或許在生存方面賦予了衰老干細胞某種優(yōu)勢。為證明該假設，他們開始檢測NDRG1缺失對干細胞生存的影響。首先，在體外激活壓力下，衰老NDRG1-cKO MuSCs的細胞死亡率高于野生型對照，其次，在肌肉單次損傷后21天，當再生完成，干細胞應回歸靜息狀態(tài)以維持干細胞池數(shù)量，但衰老NDRG1-cKO小鼠肌肉中靜息的MuSCs數(shù)量顯著減少。此外，當研究者對同一塊肌肉進行了兩次連續(xù)損傷后發(fā)現(xiàn)，在第一次損傷后再生能力更強的老年NDRG1-cKO小鼠，在應對第二次損傷時表現(xiàn)出肌肉再生嚴重缺陷。這些結果表明NDRG1雖然降低了老年MuSCs的工作效率，但提高了它們的生存能力，確保了干細胞池在反復損傷壓力下不至于耗竭。

那么，這種“權衡”只存在于衰老個體中嗎？該團隊進一步在年輕小鼠中敲除了NDRG1并追蹤至老年。這些小鼠年老時體內的MuSCs總數(shù)比正常老年鼠更少，并且在單次損傷后就表現(xiàn)出再生延遲。這表明NDRG1在年輕時期對于維持干細胞池的長期穩(wěn)定同樣重要。

NDRG1是如何同時調控“激活”與“生存”呢？通過對老年野生型和NDRG1-cKO小鼠MuSCs的轉錄組、基因集富集分析和蛋白免疫印跡分析，發(fā)現(xiàn)敲除NDRG1后，衰老MuSCs中PI3K-AKT-mTOR通路的活性顯著增強。更重要的是，當使用mTOR抑制劑雷帕霉素處理這些細胞時，其被增強的激活速度又被拉回正常水平。

綜上，這項工作證明了衰老的肌肉干細胞選擇上調NDRG1、抑制mTOR，犧牲“即時修復能力”來換取“長期生存機會”，這并非簡單的功能失靈，而是一種兩害相權取其輕的生存策略。這一發(fā)現(xiàn)為抗衰老干預帶來了重要啟示，即如果不加區(qū)分地持續(xù)抑制NDRG1或激活mTOR，可能會在短期內改善再生，卻可能透支干細胞的長期生存潛力，導致后續(xù)修復能力崩潰。未來應致力于改善整體的衰老微環(huán)境，降低細胞生存壓力，從而讓干細胞在生存與功能間取得更好的平衡。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9175

制版人： 十一

參考文獻

1. J. O. Brett et al.,Nat. Metab. 2, 307–317 (2020).

2. D. I. Benjamin et al.,Cell Metab. 35, 472–486.e6 (2023).

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