2月24日，上海市免疫學研究所/中國科學院組織微環(huán)境與腫瘤重點實驗室/上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院/首都兒科研究所研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmnoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Specific depletion of TIGIThigh CD226? clonally expanded intratumoral Tregs defines safe and effective TIGIT targeting”，本研究通過使用小鼠模型和臨床樣本分析，發(fā)現(xiàn)了一群 TIGIT 高表達 CD226 陰性的克隆性擴增腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs），這是限制 TIGIT 阻斷增強效應(yīng)細胞功能的主要障礙。αTIGIT-IgG1-ADCC 特異性靶向并消除了 TIGIT 高表達 CD226 陰性的克隆性擴增 Treg 細胞亞群，與野生型（WT）和臨床試驗失敗的αTIGIT 相比，顯著提高了抗腫瘤療效。從機制上講，通過αTIGIT-IgG1-ADCC 清除這些 Tregs 解除了它們對干細胞樣 CD4+ T 細胞的抑制，促進了其分化為輔助性 T 細胞 1（Th1）效應(yīng)細胞。Th1 分泌的γ干擾素（IFN-γ）進一步增強了腫瘤浸潤 CD8+ T 細胞的功能。重要的是，腫瘤浸潤的克隆性擴增 Tregs 的存在以及對干細胞樣 CD4+ T 細胞的抑制與非小細胞肺癌患者免疫治療反應(yīng)不佳相關(guān)。精準清除腫瘤內(nèi)克隆性擴增的調(diào)節(jié)性 T 細胞對于充分發(fā)揮αTIGIT 的治療潛力至關(guān)重要。這些新發(fā)現(xiàn)為克服當前基于αTIGIT 的癌癥免疫療法的局限性提供了關(guān)鍵的理論依據(jù)和戰(zhàn)略方向。

TIGIT 免疫檢查點：作用機制、抗腫瘤前景與臨床治療瓶頸解析

01

TIGIT（T 細胞免疫球蛋白和 ITIM 結(jié)構(gòu)域）是一種免疫檢查點受體，通過與高親和力配體——脊髓灰質(zhì)炎病毒受體結(jié)合來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而抑制共刺激受體 CD226 并抑制 T 細胞和自然殺傷（NK）細胞的活化。這種機制與細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)蛋白 4（CTLA-4）/CD28/B7 軸類似，有助于腫瘤免疫逃逸，使 TIGIT 成為一個有吸引力的治療靶點。臨床前研究表明，阻斷 TIGIT 可增強抗腫瘤免疫，然而，抗 TIGIT 抗體（αTIGIT）的臨床試驗，即使與抗程序性死亡 1/程序性死亡配體 1 抗體（αPD-1/PD-L1）聯(lián)合治療，結(jié)果也令人失望。這凸顯了闡明限制 TIGIT 靶向治療效果機制的必要性。

在一種模擬非小細胞肺癌腫瘤微環(huán)境中 TIGIT-CD226 表達模式的小鼠腫瘤模型中，αTIGIT 未顯示出抗腫瘤活性

02

研究人員利用公開的 MC38 結(jié)腸腫瘤模型中腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)，分析了 Tigit 的表達模式。與非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘤微環(huán)境（TME）中的發(fā)現(xiàn)一致，Tigit 主要在調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs）、CD4+常規(guī) T 細胞（Tconv）、CD8+T 細胞和自然殺傷（NK）細胞中表達，其中在 Tregs 中的表達最高。Cd226 主要在效應(yīng)細胞群中表達，而在 Tregs 中幾乎不表達，共表達極少。流式細胞術(shù)分析證實，TIGIT 在 Tregs 中富集，而在其他亞群中的表達極低，而 CD226 僅限于效應(yīng)細胞。scRNA-seq 分析顯示，腫瘤浸潤白細胞中的 Pvr 表達水平較低，且主要局限于抗原提呈細胞（APCs），尤其是巨噬細胞。由于該數(shù)據(jù)集中未捕獲腫瘤細胞，研究人員通過流式細胞術(shù)評估了 MC38 腫瘤細胞上的 PVR 表達，結(jié)果顯示腫瘤細胞上 PVR 表達較高，而 CD8+T 細胞上表達極低。這些表達模式與人類腫瘤中的觀察結(jié)果非常相似，支持 MC38 腫瘤模型作為評估基于αTIGIT 的 NSCLC 治療的臨床前平臺。

隨后，研究人員開發(fā)了一種人源化 IgG1 TIGIT 阻斷抗體，即αTIGIT-IgG1-WT 或 h33D2-IgG1-WT，并評估了其在 MC38 腫瘤中的抗腫瘤療效。正如預(yù)期的那樣，αTIGIT-IgG1-WT 單藥治療未能抑制腫瘤生長，與臨床上不成功的 TIGIT 抑制劑類似，這表明僅阻斷 TIGIT 無法在 TIGIT 高表達的腫瘤微環(huán)境中恢復(fù) CD226-PVR 信號傳導。

結(jié)論

03

總之，這些發(fā)現(xiàn)解釋了當前 TIGIT 抑制劑療效有限的原因，并支持增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）的αTIGIT 作為選擇性清除高度抑制性、克隆性擴增的調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs）的策略。這種靶向方法保留了效應(yīng)細胞，最大限度地減少了廣泛的免疫抑制，并與免疫治療反應(yīng)的改善相關(guān)，凸顯了其在癌癥治療中的轉(zhuǎn)化潛力。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013636-17

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