2月18日，最新發(fā)表在Nature雜志上的一項研究中，上海交通大學醫(yī)學院松江研究院仇子龍教授，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院李斐教授、楊侃副研究員團隊聯(lián)合復旦大學腦科學轉化研究院程田林研究員團隊和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心李勁松院士團隊，聚焦由CHD3基因突變導致的Snijders Blok–Campeau綜合征（SNIBCPS）這一典型神經(jīng)發(fā)育性疾病，實現(xiàn)了腦內基因位點的精準“修錯”，為自閉癥等神經(jīng)發(fā)育疾病的基因治療帶來突破性進展。

研究團隊首先針對CHD3-R1025W熱點高頻突變，構建了復刻患者核心癥狀的人源化突變小鼠模型，為治療研究搭建精準的“疾病模擬平臺”；并創(chuàng)新性設計新型腺嘌呤堿基編輯器TeABE，這款“基因工匠”可精準識別并將突變的A?T堿基對修復為正常的G?C堿基對，與傳統(tǒng)技術相比，全程無DNA雙鏈斷裂風險，大幅降低基因組紊亂風險。

經(jīng)細胞水平多輪篩選，團隊鎖定了編輯效率最高、脫靶效應最低的sgRNA與編輯器組合，通過尾靜脈注射將其送入突變小鼠體內后，編輯器成功抵達小鼠多個腦區(qū)實現(xiàn)靶向修復，且旁觀者效應極低。隨著小鼠體內CHD3蛋白水平顯著恢復，其社交回避、認知遲鈍、運動不協(xié)調等行為異常得到顯著改善，在三箱社交、新物體識別、巴恩斯迷宮等實驗中均恢復正常表現(xiàn)。

為筑牢臨床轉化的安全防線，團隊通過GUIDE-seq技術全基因組排查脫靶位點，結果顯示人類細胞中潛在脫靶位點編輯率均低于1%，小鼠腦中該數(shù)值更低；同時對次要突變開展功能驗證，確認其不影響CHD3蛋白正常功能。更重要的是，團隊在非人靈長類（獼猴）模型中開展鞘內注射AAV9-TeABE實驗，成功檢測到明確的堿基編輯活性，驗證了該技術的跨物種應用可行性，為后續(xù)臨床試驗積累了充足前期數(shù)據(jù)。

總結來說，這些結果表明，體內堿基編輯技術是一種治療與CHD3 相關的神經(jīng)發(fā)育疾病的有效方法。更廣泛地說，該研究表明，在出生后的大腦中進行精確的單堿基修正能夠恢復蛋白質的含量和功能，從而為單基因神經(jīng)發(fā)育障礙的治療提供了理論基礎。

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