牛津大學(xué)最近牽頭了一個(gè)新臨床試驗(yàn),說(shuō)要探索能否"訓(xùn)練"免疫系統(tǒng),讓它在停藥后控制HIV。

作為對(duì)醫(yī)學(xué)前沿一直挺關(guān)注的人,我對(duì)HIV治療多少有些了解。過(guò)去三十年,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)已經(jīng)把HIV從一種致命的感染,變成了一種高度可控的長(zhǎng)期疾病。感染者只要按時(shí)服藥,就能像正常人一樣生活,病毒載量可以被壓到檢測(cè)不到的水平。

但這有個(gè)前提:你得一直吃,不能停。

一旦停藥,病毒會(huì)迅速反彈,通常在幾周內(nèi)就回到原來(lái)的水平。這就像按著一個(gè)彈簧,你按得越緊,它反彈的力量就越大。

所以當(dāng)我看到"訓(xùn)練免疫系統(tǒng)"這個(gè)說(shuō)法時(shí),我的第一反應(yīng)是懷疑。這不是我熟悉的HIV治療思路。常規(guī)思路要么是"壓制"——用ART把病毒壓到最低,要么是"根除"——功能性治愈,把潛伏的病毒全部喚醒然后殺死。

"訓(xùn)練"是什么意思?

坦白說(shuō),我對(duì)這個(gè)思路的第一反應(yīng)是:訓(xùn)練不大可能。

為什么呢?

因?yàn)镠IV病毒的一個(gè)核心特征就是,它專門攻擊免疫系統(tǒng)中的CD4+T細(xì)胞——這恰恰是免疫系統(tǒng)的"指揮官"。病毒通過(guò)破壞指揮系統(tǒng),讓整個(gè)免疫系統(tǒng)癱瘓。

這就像敵人的特種部隊(duì)專門滲透到你的指揮部里,把指揮官一個(gè)個(gè)干掉。在這種情況下,你還想訓(xùn)練剩下的軍隊(duì)去識(shí)別和打擊敵人?聽(tīng)起來(lái)挺難的。

更關(guān)鍵的是,HIV病毒有一個(gè)"潛伏庫(kù)"(reservoir)。一部分病毒會(huì)藏在CD4+T細(xì)胞里,處于休眠狀態(tài),免疫系統(tǒng)識(shí)別不到,ART藥物也殺不死它們。它們就像潛伏的間諜,隨時(shí)準(zhǔn)備喚醒。

這也是為什么停藥后病毒會(huì)迅速反彈的原因。那些潛伏的病毒一旦被喚醒,而免疫系統(tǒng)又沒(méi)有做好準(zhǔn)備,病毒就會(huì)迅速占領(lǐng)陣地。

所以當(dāng)我看到牛津大學(xué)的AbVax試驗(yàn)時(shí),我真的很想知道:他們是怎么設(shè)計(jì)的?為什么覺(jué)得遍體鱗傷的免疫系統(tǒng)可以被"訓(xùn)練"?"訓(xùn)練"這個(gè)詞背后到底是什么邏輯?

為了搞清楚這個(gè)問(wèn)題,我去看了牛津大學(xué)納菲爾德醫(yī)學(xué)系的完整報(bào)道。

讀完之后,我有點(diǎn)明白了。

原來(lái)這個(gè)試驗(yàn)的核心假設(shè)是:免疫系統(tǒng)之所以控制不住HIV,不是因?yàn)樗?不會(huì)",而是因?yàn)樗?不知道怎么識(shí)別"。

這個(gè)區(qū)分很重要。

免疫系統(tǒng)其實(shí)很強(qiáng)大,它每天都在識(shí)別和消滅各種病原體。但HIV病毒有幾個(gè)"偽裝技巧"——比如它的高變異性(不斷突變),以及它專門攻擊CD4+T細(xì)胞的特性——讓免疫系統(tǒng)很難建立有效的長(zhǎng)期免疫記憶。

那怎么辦呢?

AbVax試驗(yàn)的思路是:先用bNAbs和治療性疫苗幫免疫系統(tǒng)"學(xué)習(xí)"如何識(shí)別病毒的關(guān)鍵部位,然后給它一個(gè)"真正面對(duì)病毒"的機(jī)會(huì),看看能不能自己控制住。

三個(gè)"訓(xùn)練工具":抗體、疫苗、停藥

AbVax試驗(yàn)用了三個(gè)關(guān)鍵步驟來(lái)"訓(xùn)練"免疫系統(tǒng)。讀完之后,我覺(jué)得這個(gè)組合挺有意思的。

第一個(gè)步驟是廣譜中和抗體(bNAbs)。這次試驗(yàn)用的bNAbs是由吉利德科學(xué)公司提供的。它們不是普通抗體,而是能識(shí)別HIV病毒"保守區(qū)域"的超級(jí)抗體。

HIV病毒會(huì)不斷突變,就像一個(gè)間諜不斷換偽裝。但有些部分是"變不了的",因?yàn)樗鼈儗?duì)病毒的功能至關(guān)重要。這些部分就叫"保守區(qū)域"。bNAbs就是專門針對(duì)這些保守區(qū)域的。不管病毒怎么變,這些區(qū)域都差不多,所以bNAbs能識(shí)別很多不同的HIV毒株。

但更關(guān)鍵的是,bNAbs的作用不止是"中和"病毒。報(bào)道里提到一個(gè)叫"疫苗效應(yīng)"(vaccinal effect)的概念——抗體不僅能中和病毒,還能幫助刺激產(chǎn)生更持久的保護(hù)性免疫反應(yīng)。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)挺有意思的。也就是說(shuō),bNAbs像是一個(gè)"教練",它不僅自己能打,還能教會(huì)免疫系統(tǒng)怎么打。

第二個(gè)步驟是治療性疫苗。AbVax試驗(yàn)用的疫苗是牛津大學(xué)詹納研究所的Tomá? Hanke教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的,一共有三種。

治療性疫苗和預(yù)防性疫苗不一樣。預(yù)防性疫苗是給健康人用的,目的是防止感染;治療性疫苗是給已經(jīng)感染的人用的,目的是"重新教育"免疫系統(tǒng)。

這三種疫苗的設(shè)計(jì)思路是:把免疫系統(tǒng)的注意力引導(dǎo)到HIV病毒最脆弱的部位——那些保守區(qū)域。

想象一下,免疫系統(tǒng)一直在追著病毒變來(lái)變?nèi)サ牟糠峙?永遠(yuǎn)追不上。治療性疫苗相當(dāng)于告訴它:"別追那些會(huì)變的部分,追那些不會(huì)變的部分。"

第三個(gè)步驟是治療中斷。這個(gè)是最讓我意外的,也是最關(guān)鍵的。

試驗(yàn)的參與者會(huì)在接受bNAbs和治療性疫苗后,暫停ART治療,然后進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。

等等,這里得說(shuō)清楚。停藥就是試驗(yàn)的核心,不是訓(xùn)練場(chǎng),而是真正的戰(zhàn)場(chǎng)。

為什么必須停藥?

因?yàn)槿绻恢庇肁RT壓制病毒,免疫系統(tǒng)就看不到病毒,也就沒(méi)有"真正面對(duì)病毒"的機(jī)會(huì)。這就像新兵在訓(xùn)練場(chǎng)打模擬戰(zhàn),打得再好,也沒(méi)見(jiàn)過(guò)真實(shí)敵人。

但這里的風(fēng)險(xiǎn)是:停藥后病毒會(huì)迅速反彈,免疫系統(tǒng)必須真正面對(duì)病毒的攻擊。而這時(shí)候,它已經(jīng)通過(guò)bNAbs和治療性疫苗"學(xué)會(huì)"了識(shí)別病毒的關(guān)鍵部位,應(yīng)該能做出更有效的反應(yīng)。

這個(gè)設(shè)計(jì)挺大膽的,但也有風(fēng)險(xiǎn)。報(bào)道里提到,試驗(yàn)會(huì)在三個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè):牛津大學(xué)合作的OUH NHS信托基金會(huì)、帝國(guó)理工醫(yī)療NHS信托基金會(huì)、蓋伊和圣托馬斯NHS信托基金會(huì)。

參與者是53名HIV感染者,會(huì)在停藥后密切監(jiān)測(cè)病毒載量和免疫反應(yīng)。如果病毒失控,可以立即重啟ART治療。

這個(gè)數(shù)字還挺關(guān)鍵的。53人,不算多,但對(duì)一個(gè)探索性試驗(yàn)來(lái)說(shuō)是合理的。它不是為了"證明有效",而是為了"探索機(jī)制"。

讀完AbVax試驗(yàn)的完整設(shè)計(jì),我從最初的懷疑,慢慢轉(zhuǎn)變成"這個(gè)思路有道理"。

原因有三點(diǎn)。

第一,它承認(rèn)了局限性,沒(méi)有指望"奇跡"。

很多關(guān)于HIV功能性治愈的報(bào)道,都會(huì)說(shuō)"某療法可能徹底清除病毒"。但AbVax試驗(yàn)的目標(biāo)不是"清除",而是"控制"。

首席研究員Dr Paola Cicconi說(shuō)得挺實(shí)在的:"如果我們真心希望改善艾滋病感染者的長(zhǎng)期預(yù)后,我們也需要探究能否訓(xùn)練免疫系統(tǒng)本身,使其在控制病毒方面發(fā)揮更積極的作用。"

注意關(guān)鍵詞:"更積極的作用",而不是"完全取代"。

這個(gè)定位很重要。它承認(rèn)了ART的價(jià)值,不是要否定它,而是要探索一種補(bǔ)充策略。

第二,它的假設(shè)有數(shù)據(jù)支撐。

bNAbs并不是新鮮概念。之前的研究已經(jīng)表明,bNAbs可以在一段時(shí)間內(nèi)抑制HIV,對(duì)某些個(gè)體來(lái)說(shuō),可以延緩?fù)Ｋ幒蟛《镜姆磸棥?/p>

AbVax試驗(yàn)是在這個(gè)基礎(chǔ)上,進(jìn)一步探索:如果把bNAbs和治療性疫苗結(jié)合起來(lái),效果會(huì)不會(huì)更好?

這不是拍腦袋的想法,而是基于前期研究數(shù)據(jù)的自然延伸。

第三,它的設(shè)計(jì)有明確的驗(yàn)證邏輯。

試驗(yàn)招募53名參與者,這個(gè)數(shù)字不算大,但對(duì)一個(gè)探索性試驗(yàn)來(lái)說(shuō)是合理的。它不是為了"證明有效",而是為了"探索機(jī)制"。

報(bào)道里提到,試驗(yàn)要搞清楚的是:"哪些免疫反應(yīng)實(shí)際上有助于控制HIV,以及如何加強(qiáng)這些反應(yīng)。"

這個(gè)目標(biāo)很清晰。就算最后效果不如預(yù)期,至少能學(xué)到一些東西——比如哪種免疫反應(yīng)最關(guān)鍵,或者bNAbs和治療性疫苗如何協(xié)同作用。

這個(gè)試驗(yàn)真正想回答的問(wèn)題

其實(shí)讀完這篇報(bào)道,我覺(jué)得AbVax試驗(yàn)最讓我觸動(dòng)的,是它想回答的問(wèn)題:

免疫系統(tǒng)可以被"訓(xùn)練"嗎?更準(zhǔn)確地說(shuō),通過(guò)干預(yù)措施,免疫系統(tǒng)能否在停藥后自己控制HIV?

如果答案是肯定的,那意味著什么?

意味著HIV感染者的生活質(zhì)量可能大幅提升——不需要終身服藥,可以在某個(gè)時(shí)候停藥,依靠免疫系統(tǒng)控制病毒。這比完全治愈更現(xiàn)實(shí)。

意味著我們對(duì)"訓(xùn)練免疫系統(tǒng)"這個(gè)思路有了更多信心——這個(gè)思路可能不僅適用于HIV,還適用于其他慢性病毒感染(比如乙肝、丙肝),甚至某些癌癥(免疫治療的本質(zhì)就是訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤)。

意味著醫(yī)學(xué)的范式可能從"壓制/根除"轉(zhuǎn)向"共存/控制"——不是一定要消滅敵人,而是學(xué)會(huì)和敵人和平共處。

但當(dāng)然,答案也可能是否定的。

bNAbs可能無(wú)法觸發(fā)足夠的免疫記憶,治療性疫苗可能無(wú)法重新引導(dǎo)免疫系統(tǒng)的注意力,停藥后病毒可能仍然迅速反彈。

但就算失敗了,這個(gè)試驗(yàn)也是有價(jià)值的。它能告訴我們:為什么免疫系統(tǒng)無(wú)法被訓(xùn)練?是某個(gè)環(huán)節(jié)出了問(wèn)題,還是整個(gè)思路都有根本性缺陷?

這種"知道為什么失敗",比"不知道為什么成功"更重要。

Dr Cicconi在報(bào)道里說(shuō)得很好:"過(guò)去三十年來(lái),抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法已將艾滋病從一種致命的感染轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N高度可控的長(zhǎng)期疾病。這一進(jìn)展令人矚目,但這不應(yīng)成為科學(xué)探索的終點(diǎn)。"

這句話挺觸動(dòng)我的。

科學(xué)的魅力,不就在于這些"不知道結(jié)果"的探索嗎?

參考資料:

• ? 牛津大學(xué)納菲爾德醫(yī)學(xué)系完整報(bào)道: https://www.ndm.ox.ac.uk/news/new-oxford-led-trial-explores-whether-the-immune-system-can-be-trained-to-control-hiv
• ? AbVax試驗(yàn)官網(wǎng): http://www.abvaxstudy.org