自1901年沃爾特·里德（Walter Reed）團(tuán)隊(duì)證明蚊蟲可攜帶傳播黃熱病以來，人類逐漸認(rèn)識(shí)到近百種人類病毒可借助蚊蟲在自然界中傳播流行。盡管蚊媒病毒的發(fā)現(xiàn)與研究已有百余年歷史，“蚊蟲如何感染并傳播病毒”這一核心科學(xué)問題，卻始終缺乏明確科學(xué)解釋。

全世界已知存在3500多種蚊蟲，但是僅有不到百種蚊蟲可以感染傳播登革熱、寨卡熱、基孔肯亞熱、乙型腦炎、瘧疾等人類烈性傳染病。目前，蚊媒傳染病在全球范圍內(nèi)持續(xù)流行，每年導(dǎo)致數(shù)十億人感染、數(shù)十萬人死亡，已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。能傳播人類疾病的蚊蟲主要分為三類，分別是伊蚊 (Aedes)、庫蚊 (Culex)和按蚊 (Anopheles)。按蚊是多種瘧疾的主要傳播媒介，但是按蚊對(duì)蚊媒病毒普遍不易感，不能傳播這些蚊媒病毒；伊蚊分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)，是登革熱、寨卡熱、基孔肯亞熱等熱帶傳染病的主要傳播媒介；而庫蚊適應(yīng)性強(qiáng)、在全球分布非常廣泛，可以分布在熱帶、溫帶甚至亞寒帶，是乙型腦炎病毒及西尼羅病毒等腦炎類病毒的主要傳播媒介 (圖1)。

圖1: 蚊蟲與病原體之間存在感染特異性

庫蚊在北方地區(qū)分布非常廣泛，但是庫蚊并不能有效感染并傳播登革熱、寨卡熱等熱帶傳染病。導(dǎo)致這些疾病僅能夠在熱帶、亞熱帶地區(qū)傳播流行?！盀槭裁幢狈轿孟x (庫蚊) 不能傳播熱帶蚊媒病毒 (如：登革熱等)？”是困擾世界近百年的核心公共衛(wèi)生問題。聚焦這個(gè)核心公共衛(wèi)生問題，有兩個(gè)基本科學(xué)問題有待闡明：1、蚊媒病毒感染蚊蟲的生物學(xué)基礎(chǔ)是什么，能決定蚊蟲攜帶傳播病毒能力的核心因素是什么？2、為什么不同種類蚊蟲攜帶傳播不同蚊媒病毒？“蚊蟲-病毒”之間感染特異性的生物學(xué)基礎(chǔ)是什么？只有回答這兩個(gè)科學(xué)問題，才能徹底闡明“為什么熱帶流行的蚊媒傳染病不能在北方地區(qū)傳播流行？”這個(gè)問題背后的生物學(xué)原理。

2026年2月4日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授團(tuán)隊(duì)在《自然》(Nature) 雜志以研究長文（Research Article）形式在線發(fā)表了題為《蚊蟲與黃病毒衣殼蛋白的相互作用決定病毒感染蚊蟲的特異性》的研究論文，對(duì)上述關(guān)鍵科學(xué)問題給出了系統(tǒng)性解答。

該研究發(fā)現(xiàn)，埃及伊蚊、白紋伊蚊、致倦庫蚊等主要病媒蚊的血淋巴呈酸性環(huán)境 (pH 5.9-6.1)。而登革病毒等蚊媒病毒的囊膜蛋白在pH<6.5的情況下會(huì)發(fā)生不可逆的結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)入脫衣殼 (Uncoating)的狀態(tài)，從而使病毒顆粒徹底失活。這一發(fā)現(xiàn)從物理學(xué)層面否定了“成熟病毒顆粒在蚊蟲血淋巴中自由擴(kuò)散”的傳統(tǒng)假設(shè)，提示蚊媒病毒必須通過一種不依賴傳統(tǒng)病毒顆粒的非經(jīng)典感染形式進(jìn)行感染擴(kuò)散，才能在蚊蟲體內(nèi)建立系統(tǒng)性感染。在隨后的研究中，我們發(fā)現(xiàn)，登革病毒等蚊媒病毒是以感染性細(xì)胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）的形式在酸性血淋巴環(huán)境中進(jìn)行擴(kuò)散傳播。蚊蟲細(xì)胞外囊泡的一種蛋白因子VCP可以直接結(jié)合病毒的衣殼蛋白 (Capsid)，從而將病毒的感染性物質(zhì)—核衣殼 (Nucleocapsid)定向分選到細(xì)胞外囊泡中，形成感染性細(xì)胞外囊泡。因此，我們的研究全面闡明了蚊媒病毒感染蚊蟲的生物學(xué)基礎(chǔ)：感染性細(xì)胞外囊泡，而不是傳統(tǒng)病毒顆粒，攜帶病毒遺傳物質(zhì)在酸性血淋巴環(huán)境中感染擴(kuò)散 (圖2)。

圖2. 蚊媒病毒通過感染性細(xì)胞外囊泡的形式在蚊蟲體內(nèi)系統(tǒng)性擴(kuò)散感染

自然條件下，不同的蚊媒病毒由特定的蚊蟲傳播，這種感染的種屬特異性是決定蚊媒傳染病流行區(qū)域及流行規(guī)模的決定性因素，但是這一感染特異性的分子機(jī)制卻未被闡明。前期研究結(jié)果顯示，感染性細(xì)胞外囊泡是病毒感染蚊蟲的生物學(xué)基礎(chǔ)。其中，蚊蟲細(xì)胞外囊泡因子VCP通過直接與病毒Capsid衣殼蛋白互作將病毒感染性物質(zhì)分選進(jìn)入細(xì)胞外囊泡，形成感染性細(xì)胞外囊泡，并實(shí)現(xiàn)在蚊蟲體內(nèi)擴(kuò)散。因此，我們提出科學(xué)假設(shè)：不同蚊蟲VCP蛋白與不同病毒衣殼蛋白的結(jié)合特異性是否是決定蚊蟲與病毒之間感染特異性的生物學(xué)基礎(chǔ)？

通過多種生化實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)不同蚊蟲的VCP蛋白與蚊媒病毒的Capsid衣殼蛋白結(jié)合能力有著明顯差異，且“蚊蟲VCP蛋白-病毒衣殼蛋白”的結(jié)合特異性與“蚊蟲-病毒”感染特異性存在高度一致的對(duì)應(yīng)關(guān)系。研究人員進(jìn)一步通過生物信息預(yù)測與實(shí)驗(yàn)篩選驗(yàn)證相結(jié)合，鎖定了蚊蟲VCP蛋白與病毒Capsid衣殼蛋白相互作用的兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，不同蚊蟲的VCP蛋白兩個(gè)氨基酸位點(diǎn)的差異是病毒Capsid衣殼蛋白與蚊蟲VCP蛋白結(jié)合強(qiáng)弱的關(guān)鍵因素，是決定不同蚊蟲對(duì)不同病毒易感性的關(guān)鍵分子開關(guān)（圖3）。

圖3. 蚊蟲VCP與病毒衣殼蛋白Capsid的相互作用決定病毒感染蚊蟲的特異性

總體而言，該研究從分子層面重新定義了病毒在蚊蟲體內(nèi)的感染與傳播方式。蚊媒病毒的傳播能力并非僅由病毒本身決定，而是取決于病毒與媒介蚊蟲關(guān)鍵宿主因子的精細(xì)匹配關(guān)系。在蚊蟲體內(nèi)，黃病毒不再以經(jīng)典病毒顆粒作為主要感染單元，而是通過VCP介導(dǎo)的感染性細(xì)胞外囊泡的途徑完成系統(tǒng)性感染。此外，該研究揭示蚊蟲在病毒傳播過程中并非被動(dòng)載體，而是通過特定分子機(jī)制對(duì)病毒進(jìn)行“許可”或“限制”，從而塑造蚊媒病毒嚴(yán)格的種屬特異性與地理分布格局。這一認(rèn)識(shí)為理解“為什么熱帶流行的蚊媒傳染病不能在北方地區(qū)傳播流行？”等長期困擾公共衛(wèi)生領(lǐng)域的問題，提供了直接而清晰的分子解釋。

清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授為論文的通訊作者，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2025屆已畢業(yè)博士生牛季琛、深圳灣實(shí)驗(yàn)室馬軍研究員和清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院朱毅斌副研究員為本文的共同第一作者。美國康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院王朋華教授、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院向燁教授、清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授、張瑩副研究員、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院李春曉研究員、中國疾控中心傳染病所劉起勇研究員、深圳灣實(shí)驗(yàn)室傳染病所劉建英研究員、張櫶文副研究員和湖北中醫(yī)藥大學(xué)劉龍副教授為本論文合作者。

本研究受到深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)資金項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委“病原體與宿主基礎(chǔ)科學(xué)中心”和青年科學(xué)基金項(xiàng)目（B類）、云南省科技廳創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、西南聯(lián)合研究生院科技項(xiàng)目、深圳市三名工程、新基石科學(xué)基金、騰訊基金科學(xué)探索獎(jiǎng)等項(xiàng)目聯(lián)合資助。

本期編輯：木木