隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，致病性IgA1（ Gd-IgA1 ）被認(rèn)為是IgA腎病的核心發(fā)病因素，可這些 Gd-IgA1 是哪里產(chǎn)生的呢？

由于IgA腎病的典型發(fā)病表現(xiàn)為扁桃體炎后出現(xiàn)明顯肉眼血尿，扁桃體常常被懷疑是第一作案現(xiàn)場。

而最新研究表明，末端 回腸 IgA+ β7+漿細(xì)胞在 Gd-IgA1 的產(chǎn)生中起到了更重要的作用，靶向β7有望成為新方法。

太長不看

1.IgA腎病患者腸道回盲部IgA水平顯著升高。

2.末端回腸的IgA+漿細(xì)胞數(shù)量增加，而非升結(jié)腸。

3.血液循環(huán)IgA+β7+細(xì)胞的基因表達(dá)特征，更接近于末端回腸來源的IgA+β7+細(xì)胞，而非升結(jié)腸或扁桃體。

4.維得利珠單抗通過阻斷α4β7-MAdCAM-1軸，能降低Gd-IgA1水平，并減少其在腎臟沉積，為IgA腎病的治療提供了新方向。

下面，我們一起來詳細(xì)看看。

1

IgA腎病患者回盲部IgA升高更明顯

研究對比了IgA腎病患者和健康對照組不同部位的IgA水平。

在患者回盲部（末端回腸與升結(jié)腸交接的部位）內(nèi)容物中，Gd-IgA1占總IgA的比例，不僅遠(yuǎn)高于其血漿水平，也比健康人腸道中的比例顯著升高。

2

分泌IgA的漿細(xì)胞數(shù)量增加發(fā)生在末端回腸，而非升結(jié)腸

通過基因測序和細(xì)胞組成分析，研究發(fā)現(xiàn)末端回腸中 與免疫反應(yīng)失調(diào)有關(guān) 的差異表達(dá)基因數(shù)量最多，并且其IgA+漿細(xì)胞數(shù)量增加。

而相鄰的升結(jié)腸，則未觀察到類似改變。

免疫熒光染色結(jié)果與上述分析一致，IgA腎病患者末端回腸中表達(dá)Gd-IgA1的IgA+B細(xì)胞比例顯著更高，而升結(jié)腸無顯著差異。

3

O糖基化通路異常激活，發(fā)生在末端回腸，而非升結(jié)腸、扁桃體

研究對末端回腸、升結(jié)腸以及扁桃體的基因活動進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)：

末端回腸的上皮細(xì)胞和IgA+細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了大量 差異表達(dá) 基因，其中多個基因已被確定為IgA腎病易感基因。

更重要的是，異常O-糖基化通路僅在末端回腸的IgA+細(xì)胞中特異性富集，其相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。

這個通路的紊亂導(dǎo)致產(chǎn)生的IgA抗體出現(xiàn)半乳糖缺乏，從而變成致病性的 Gd-IgA1。

4

血液循環(huán)中的IgA+β7+細(xì)胞，來源于末端回腸

扁桃體、末端回腸和升結(jié)腸的IgA+細(xì)胞有各自不同的基因簇。

基因ITGB7可以編碼整合素β7，它是末端回腸IgA+細(xì)胞的特異性基因簇。

表達(dá)整合素β7與誘導(dǎo)腸道相關(guān)淋巴組織產(chǎn)生、淋巴細(xì)胞歸巢腸道有關(guān)。

研究者對比了4名IgA腎病患者與4名健康者的基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

患者血液循環(huán)中的IgA+β7+細(xì)胞與末端回腸最相似， 而與扁桃體、升結(jié)腸的差異較大。

循環(huán)IgA+β7+B細(xì)胞在“O-糖基化”通路上也表現(xiàn)出與末端回腸細(xì)胞相似的轉(zhuǎn)錄特征。

功能試驗進(jìn)一步驗證上述結(jié)果，與 β7-細(xì)胞相比， β7+細(xì)胞能分泌更多的Gd-IgA1。

5

靶向α4β7通路，可以阻斷致病過程

針對β7靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)：

與健康對照組相比，IgA腎病患者血液循環(huán)IgA+β7+細(xì)胞水平更高，漿母細(xì)胞/漿細(xì)胞比例升高與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。

針對以上通路機(jī)制，研究者又做了干預(yù)驗證。

• 在體外實驗中， 靶向α4β7的 維得利珠單抗，能選擇性 降低β7+細(xì)胞亞群的比例 ，并降 低 Gd -IgA 1。

• 在IgA腎病小鼠模型中，維得利珠單抗可以導(dǎo)致末端回腸派爾集合淋巴結(jié)萎縮，減少循環(huán)中來自末端回腸的β7+漿母細(xì)胞/漿細(xì)胞，并阻止IgA在腎臟系膜區(qū)沉積。

總之，該研究進(jìn)一步支持了“腸-腎軸”在IgA腎病中的存在，其中，末端回腸的腸道相關(guān)淋巴組織扮演著關(guān)鍵角色。

研究發(fā)現(xiàn)α4β7-MAdCAM-1軸在Gd-IgA1的產(chǎn)生中具有明確的因果作用，為解決這一致病途徑提供了新方法。

維得利珠單抗是一種抗 α4β7單抗，目前用于治療炎性腸病，讓我們一起期待它在IgA腎病中的臨床驗證與應(yīng)用吧！

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