編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細胞程序性死亡形式，在過去十余年迅速成為生物醫(yī)學研究的熱點。在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和急性腎損傷等多種疾病中，鐵死亡正逐漸成為具有臨床應用前景的調(diào)控通路。

然而，長期以來一個被忽視的問題是：活性氧（ROS）誘導劑是否必然推動鐵死亡？進一步而言，在評估鐵死亡抑制劑時，除其還原性外，是否還需要系統(tǒng)檢驗其氧化性屬性？

2026 年 1 月 27 日，暨南大學生命科學技術學院黃俊祺、浙江大學愛丁堡大學聯(lián)合學院Chew Ting Gang及湛江中心人民醫(yī)院龐麗娟、郭允苗作為共同通訊作者（喬夢浩、周麗群為論文共同第一作者）在Advanced Science期刊發(fā)表了題為：ERM Inhibition Confers Ferroptosis Resistance through ROS-Induced NRF2 Signaling 的研究論文。

該研究揭示，ERM（Ezrin-Radixin-Moesin）家族蛋白是鐵死亡敏感性的調(diào)控開關，ERM-肌動蛋白軸通過調(diào)控細胞內(nèi)活性氧（ROS）水平，激活 NRF2-HMOX1 抗氧化通路，從而在鐵死亡過程中發(fā)揮保護作用。這一“ERM-Actin-ROS-NRF2-HMOX1”信號軸為機械信號與氧化應激之間的交叉調(diào)控提供了細胞內(nèi)范例，并揭示適度擾動細胞骨架即可觸發(fā)細胞自我保護程序，從而為鐵死亡及相關器官損傷的干預提供新的分子靶點與策略。

ERM 蛋白是連接細胞質(zhì)膜與肌動蛋白骨架的經(jīng)典分子，廣泛參與細胞遷移、黏附及腫瘤轉(zhuǎn)移過程。研究團隊發(fā)現(xiàn)，ERM 蛋白抑制劑 NSC305787 和 NSC668394 可降低 ERM 磷酸化，破壞其與 F-actin 的結合，繼而引發(fā)輕度且短暫的活性氧（ROS）升高。ROS 氧化 KEAP1，解除對 NRF2 的泛素化降解，促使 NRF2 入核并上調(diào) HMOX1 等抗氧化基因，最終阻斷脂質(zhì)過氧化鏈式反應，抑制 Erastin 誘導的鐵死亡?；蚯媒?ERM 成員或表達磷酸化缺失突變體（Ezrin-T567A）均可重現(xiàn)保護效應，反之，過表達野生型 ERM 增強鐵死亡敏感性。

在順鉑急性腎損傷小鼠模型中，NSC305787 藥物處理顯著降低血肌酐和尿素氮，減輕腎組織損傷，并伴隨 HMOX1 表達升高及脂質(zhì)過氧化標志物 4-HNE 減少。在新生小鼠腦片糖氧剝奪模型中，該抑制劑同樣表現(xiàn)出明顯的細胞保護作用。

研究團隊通過進一步篩選多種低濃度 ROS 誘導劑（DMNQ、tBOOH、H?O?、Elesclomol 等），發(fā)現(xiàn)它們均可通過 NRF2-HMOX1 軸抑制鐵死亡，提示了“可控氧化”代表一類未被系統(tǒng)評估的鐵死亡抑制策略。

該研究將 ERM-肌動蛋白骨架調(diào)控與細胞氧化還原適應機制相聯(lián)系，為靶向 ERM 蛋白功能、肌動蛋白骨架重塑或 ROS 閾值精細調(diào)控的鐵死亡干預提供了實驗依據(jù)。同時，這一發(fā)現(xiàn)提示低劑量氧化劑可能是一類被低估的鐵死亡小分子抑制劑，在未來鐵死亡抑制劑的研究與篩選過程中，有必要系統(tǒng)評估候選化合物的 ROS 誘導能力，并充分關注其濃度依賴性的毒物興奮效應（Hormesis）。

ERM抑制通過激活Actin-ROS-NRF2-HMOX1信號軸調(diào)控鐵死亡

暨南大學生命科學技術學院黃俊祺副研究員、浙江大學愛丁堡大學聯(lián)合學院Chew Ting Gang副教授、湛江中心人民醫(yī)院龐麗娟教授及郭允苗副研究員為共同通訊作者。中山大學附屬第三醫(yī)院何容涵副主任醫(yī)師為本研究提供了關鍵指導。碩士研究生喬夢浩、周麗群為文章共同第一作者。碩士研究生周敏華、方宇對項目作出了突出貢獻。

論文鏈接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513310