在小細胞肺癌（SCLC）這塊被冷落許久的“不毛之地”，DLL3宛如“神兵天降”，并逐漸演變成一場可以輕松撬動數(shù)十億美金的BD颶風(fēng)。

2024年5月，Amgen的Tarlatamab（DLL3/CD3 TCE）在美國獲批上市，用于二線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。這是全球首個獲批治療實體瘤的T細胞銜接器（TCE）藥物，也是全球首個獲批的DLL3靶向藥，就此重燃了行業(yè)對DLL3靶點的想象力。

如今Tarlatamab仍在持續(xù)探索一線治療SCLC的潛力，圍繞DLL3的開發(fā)也形成了雙/三抗、ADC、CAR-T、核藥多技術(shù)路線同臺競技的局面。2023年至今，恒瑞、信達、澤璟接連達成超10億美元級BD交易，管線熱度不斷攀升。

歷經(jīng)十余年沉浮，DLL3還在醞釀一場新的BD盛宴。

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為什么是DLL3？

DLL3（Delta樣配體3）是Notch信號通路的抑制性配體，Notch信號通路像細胞的一個“剎車”系統(tǒng)，可抑制腫瘤發(fā)生。而DLL3則通過抑制Notch信號傳導(dǎo)，并激活PI3K/Akt等通路，促進腫瘤細胞增殖并誘導(dǎo)耐藥。

在正常組織中DLL3幾乎不表達，但在80%-85%的小細胞肺癌（SCLC）患者，還有許多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）患者中，都存在DLL3過表達的現(xiàn)象，且表達水平與惡性程度正相關(guān)，這讓DLL3天然成為了腫瘤靶向治療中的理想標(biāo)的。

早在2016年，艾伯維以58億美元巨資收購Stemcentrx，囊獲后者核心資產(chǎn)DLL3 ADC藥物Rova-T。然而，第一代ADC由于毒性過大、療效不佳，在III期臨床慘敗，最終導(dǎo)致艾伯維計提巨額損失，并于2019年終止Rova-T的開發(fā)，DLL3也由此沉寂。

直到Amgen采用BiTE（雙特異性T細胞接合器）技術(shù)，通過重定向T細胞殺傷腫瘤細胞，讓Tarlatamab（DLL3/CD3雙抗）在II期臨床試驗中取得40%的客觀緩解率（ORR）和14.3個月的中位總生存期（OS），成功獲批用于鉑類化療進展后的ES-SCLC，才為DLL3賽道帶來轉(zhuǎn)機。

圖源：Amgen公開資料

一方面，SCLC惡性程度高，侵襲性強、生長快、易轉(zhuǎn)移，占肺癌病例的13%-17%，但傳統(tǒng)化療療效有限，藥物研發(fā)也一直面臨重重阻礙，存在巨大治療空白，而DLL3靶點的高特異性表達，為其治療“撕開了一道口子”。另一方面，Tarlatamab上市后半年的銷售額達到1.15億美元，2025年延續(xù)了強勁的增長勢頭，未來峰值預(yù)測將達到15-20億美元。

臨床需求缺口和商業(yè)價值潛力推動藥企大力押注，再加上ADC、雙抗、核藥等分子技術(shù)平臺的迭代升級，全球DLL3在研管線數(shù)量從2023年底的26款攀升至2025年中的64款（數(shù)據(jù)來源：Insight數(shù)據(jù)庫），且諾華、默沙東、羅氏、百濟神州、恒瑞、再鼎等行業(yè)巨頭林立。

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DLL3的“大航海時代”

井噴的管線，也提振了DLL3賽道的BD熱潮，相關(guān)交易規(guī)模累計已超過50億美元

2024年12月，恒瑞醫(yī)藥將DLL3 ADC藥物SHR-4849的海外權(quán)益以7500萬美元首付款、總額10.45億美元授權(quán)給IDEAYA Biosciences；

2025年1月，信達生物與羅氏達成IBI3009（DLL3 ADC）全球授權(quán)協(xié)議，首付款8000萬美元，里程碑金額最高達10億美元；

2025年底，澤璟制藥不負眾望，與艾伯維就DLL3靶向的三特異性T細胞連接器ZG006達成戰(zhàn)略合作，澤璟制藥獲得1億美元首付款及最高達10.75億美元的里程碑付款。

此外，再鼎醫(yī)藥引進宜聯(lián)生物的DLL3 ADC藥物ZL-1310，諾華與傳奇生物就DLL3 CAR-T療法LB2102達成11.1億美元授權(quán)合作，阿斯利康通過收購亙喜生物推進DLL3 CAR-T管線GC511B進入臨床，默沙東通過收購Harpoon獲得DLL3/CD3/Albumin三抗MK-6070。

DLL3出海管線盤點，根據(jù)公開信息整理

在一眾出海管線中，恒瑞的SHR-4849是全球進度最快的DLL3 ADC，基于恒瑞模塊化ADC創(chuàng)新平臺（HRMAP）開發(fā)。根據(jù)2025年WCLC大會公布的數(shù)據(jù)，SHR-4849在復(fù)發(fā)性SCLC患者的II期臨床中，實現(xiàn)了73.2%的ORR，腦轉(zhuǎn)移患者ORR更是高達83.3%，計劃探索其在多個DLL3高表達實體瘤領(lǐng)域及在不同治療線和聯(lián)合治療中的臨床潛力。

信達的IBI3009作為第二款達成超10億美元級海外授權(quán)的DLL3 ADC，目前已在澳大利亞、中國和美國同步獲得臨床研究申請（IND）批準(zhǔn)，并于2024年12月完成全球I期臨床首例患者給藥，早期臨床重點聚焦SCLC適應(yīng)癥探索。

澤璟制藥的ZG006同時靶向CD3和兩個不同DLL3表位，是一款潛在FIC三特異性T細胞銜接器。最新II期數(shù)據(jù)顯示，在晚期SCLC患者中，10 mg組和30 mg組的確認ORR分別為53.3%和56.7%，6個月無進展生存期（PFS）率分別為53.1%和42.7%。目前，研究者選定10mg的劑量方案，圍繞ZG006啟動了III期臨床。

傳奇生物的LB2102作為DLL3實體瘤細胞療法出海的代表，目前正在美國開展針對小細胞肺癌的I期臨床試驗。

值得一提的是，在JPM 2026大會上，再鼎醫(yī)藥曾著重介紹其核心管線Zoci（DLL3 ADC）的全球開發(fā)計劃，2026年將啟動1L SCLC全球注冊試驗，同時拓展至其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN），這也是進度領(lǐng)先的幾款DLL3管線中，為數(shù)不多完全由中國藥企掌握全球權(quán)益的產(chǎn)品

圖源：再鼎JPM演講資料

在二線治療ES-SCLC患者中，1.6 mg/kg劑量組的ORR達68%，DCR達100%，為目前二線SCLC全球人群數(shù)據(jù)中最強療效信號之一；尤其在基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者中，既往未接受過腦部放療的患者ORR達80%，為SCLC的致命性腦轉(zhuǎn)移提供了有效干預(yù)；針對7例既往接受過Tarlatamab治療后進展的患者中，仍有3例出現(xiàn)緩解。

而且Zoci在安全性方面展現(xiàn)出同類最佳潛力，1.6 mg/kg劑量組3級及以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率僅為13%，嚴重TRAE發(fā)生率為9%（SHR-4849同數(shù)據(jù)分別為48%和16%）。花費不到2年時間，完成了從I期研究到全球注冊性研究的推進工作，再鼎顯然有望憑借Zoci顛覆SCLC的治療格局。

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抗體、ADC、細胞療法……誰是真爆點？

從出海管線中也可以看出，目前DLL3賽道以雙/三抗、ADC、CAR-T、CAR-NK、核藥等分子形式為核心開發(fā)方向。

在雙/三抗領(lǐng)域，Amgen的Tarlatamab已經(jīng)搶占了二線治療的高地，并在向一線維持治療挺進。凡恩世的Peluntamig（DLL3/CD47）是一款潛在FIC雙抗，該藥已在中美獲批臨床，并獲得FDA授予快速通道資格。默沙東的MK-6070和澤璟/艾伯維的ZG006則憑借三抗設(shè)計，試圖更好地平衡療效和免疫風(fēng)暴（CRS）。

ADC領(lǐng)域尚未有藥物獲批上市，競爭也尤為激烈，百利天恒、石藥、復(fù)旦張江等國內(nèi)藥企均在該領(lǐng)域“近身廝殺”，而且在SCLC領(lǐng)域，DLL3 ADC還面臨著B7-H3、TROP2等靶向ADC的競爭。細胞療法和核藥方面，相關(guān)管線基本處在臨床早期階段，還有待更深入的研究和更大范圍的人群驗證。

DLL3正處于一個技術(shù)成熟與資本狂熱的交匯點，研發(fā)仍面臨腫瘤異質(zhì)性、治療毒性等挑戰(zhàn)，部分MNC也尚未布局相關(guān)管線，隨著更多臨床數(shù)據(jù)讀出，DLL3賽道還將迎來新的爆點。