心血管疾?。–VD）是導(dǎo)致死亡的主要原因，尤其是在老齡化人口中。因此，迫切需要有效的方法來緩解與衰老相關(guān)的CVD并維持心臟健康。

2026年1月23日，來自中山大學(xué)眼科學(xué)國家重點實驗室的研究團隊在PNAS雜志發(fā)表題為“MTFR1L is a cardiac antiaging factor for maintenance of mitochondrial homeostasis”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)線粒體MTFR1L是維持衰老過程中心肌線粒體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子，恢復(fù)衰老過程中MTFR1L的水平有望改善衰老相關(guān)的心臟功能衰退并維持最佳心臟功能。

線粒體自噬，即通過自噬選擇性清除受損線粒體，是線粒體質(zhì)量控制的基本機制之一。其中研究最為深入的通路是由激酶PINK1和E3泛素連接酶Parkin介導(dǎo)的。線粒體去極化后，PINK1聚集在線粒體外膜上，并在絲氨酸65位點磷酸化泛素和Parkin。

磷酸化的泛素（p-S65-Ub）啟動正反饋環(huán)路，募集并激活Parkin，從而放大線粒體自噬信號，并實現(xiàn)功能異常線粒體的有效清除。

研究人員首先發(fā)現(xiàn) MTFR1L 是一種 p-S65-Ub 相互作用蛋白，并且 MTFR1L 可穩(wěn)定 p-S65-Ub 并促進 Parkin 激活，表明 MTFR1L 是 p-S65-Ub/Parkin 線粒體自噬途徑完全激活所必需的。

緊接著，研究人員探究了MTFR1L缺陷是否會導(dǎo)致與年齡相關(guān)的心臟功能惡化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在幼年時期，野生型（WT）小鼠和Mtfr1l敲除（KO）小鼠的心臟重量/體重比（HW/BW）相當。

然而，在老年組小鼠中，Mtfr1l KO小鼠的HW/BW比值顯著高于同齡WT對照組，表明存在年齡依賴性心肌肥大，且年老的KO小鼠在舒張期和收縮期均表現(xiàn)出左心室內(nèi)徑增大。這些研究結(jié)果共同表明，MTFR1L缺陷會加速心臟與年齡相關(guān)的結(jié)構(gòu)重塑和功能衰退。

此外，與WT對照組相比，老年KO小鼠心臟中健康線粒體數(shù)量減少，輕度損傷線粒體數(shù)量增多，且線粒體自噬體顯著減少，表明線粒體自噬受損。

最后，研究人員探究 MTFR1L 的表達本身是否會隨年齡增長而下降。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在年輕小鼠中，MTFR1L 在心肌中廣泛表達，而老年小鼠則表現(xiàn)出 MTFR1L 的局部缺失，尤其是在心外膜下和心內(nèi)膜下區(qū)域。此外，老年猴的心臟也表現(xiàn)出類似的 MTFR1L 表達降低，同時伴有核周脂褐素的積累增加。

值得指出的是，在來自無明顯結(jié)構(gòu)性心肌病的個體的尸檢樣本中，MTFR1L 的表達在青年人中較高，在中年人中達到峰值，但在老年人中急劇下降，在最年長的個體中幾乎檢測不到。這種下降與核周脂褐素積累增加同時發(fā)生，在靈長類動物心臟中比在小鼠中更為明顯。這些發(fā)現(xiàn)揭示了心臟中 MTFR1L 在不同物種間存在保守的、與年齡相關(guān)的下降趨勢，這與心肌細胞衰老相一致。

總而言之，該研究證實MTFR1L是Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬的關(guān)鍵且對年齡敏感的調(diào)節(jié)因子。MTFR1L通過激活p-S65-Ub/Parkin信號通路，促進有效的線粒體清除，并有助于在衰老過程中維持心臟穩(wěn)態(tài)?；謴?fù)MTFR1L的表達可能為緩解線粒體功能障礙、抑制細胞衰老以及在與年齡相關(guān)的疾病中維持心臟功能提供新的策略。

參考文獻：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2527247123