近日，南開(kāi)大學(xué)/天津市人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“Targeting macrophage-derived SPP1 enhances CD8 T cell infiltration via ROS-DNA fragment/cGAS-STING/STAT1-mediated CXCL9/10 in tumor microenvironment”的研究論文，該研究證明，巨噬細(xì)胞來(lái)源的 SPP1 在抑制 CD8 T 細(xì)胞浸潤(rùn)、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展以及降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療效果方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序分析顯示，Spp1fl/fl-Lyz2-Cre 小鼠腫瘤組織內(nèi)的 CD8 T 細(xì)胞數(shù)量顯著增加。此外，在人類結(jié)直腸癌樣本中觀察到 CD8 T 細(xì)胞與 SPP1 巨噬細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。巨噬細(xì)胞中 SPP1 的基因缺失顯著增強(qiáng)了腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，且這種作用依賴于 CD8 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。從機(jī)制上講，巨噬細(xì)胞中 SPP1 的缺乏導(dǎo)致線粒體活性氧（ROS）生成增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)雙鏈 DNA（dsDNA）片段的積累。這種積累的 dsDNA 激活了 cGAS-STING 通路，進(jìn)而導(dǎo)致 STAT1 磷酸化。增強(qiáng)的 STAT1 活性上調(diào)了趨化因子 CXCL9 和 CXCL10 的表達(dá)，從而促進(jìn) CD8 T 細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境募集。

癌癥免疫治療困境：“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化“熱”的探索之路

01

癌癥是全球第二大死因和疾病負(fù)擔(dān)。盡管在諸如免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）等新型治療策略方面已取得重大進(jìn)展，但仍有部分患者對(duì)免疫療法無(wú)反應(yīng)，這主要是由于腫瘤內(nèi)部獨(dú)特的免疫微環(huán)境所致。根據(jù)腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫效應(yīng)細(xì)胞，尤其是細(xì)胞毒性 CD8 T 細(xì)胞的浸潤(rùn)情況，腫瘤可分為不同的免疫表型，主要有“熱”腫瘤和“冷”腫瘤。熱腫瘤表現(xiàn)出強(qiáng)烈的免疫活性，并對(duì) ICIs 顯示出良好的反應(yīng)，而冷腫瘤則以缺乏 CD8 T 細(xì)胞為特征，對(duì)治療具有抗性。因此，將免疫學(xué)上的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤的策略已成為當(dāng)代癌癥免疫治療研究的重點(diǎn)。

SPP1 缺乏增強(qiáng) CD8 T 細(xì)胞依賴性抗腫瘤免疫療法

02

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），包括抗 PD-1 抗體，通過(guò)利用 CD8 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性潛力徹底改變了癌癥治療。鑒于巨噬細(xì)胞來(lái)源的 SPP1 在調(diào)節(jié) CD8 T 細(xì)胞向腫瘤浸潤(rùn)中的關(guān)鍵作用，研究人員使用 MC38 腫瘤模型評(píng)估了巨噬細(xì)胞特異性 SPP1 缺失對(duì)抗 PD-1 治療效果的影響。與先前的報(bào)告一致，對(duì)照 Spp1fl/fl 小鼠的 MC38 腫瘤對(duì)抗 PD-1 治療反應(yīng)強(qiáng)烈。令人驚訝的是，在 Spp1cKO 小鼠中，這種治療效果進(jìn)一步增強(qiáng)，腫瘤生長(zhǎng)受到顯著抑制。Spp1cKO 小鼠治療反應(yīng)減弱可能與 CD8 T 細(xì)胞中 PD-1 表達(dá)降低有關(guān)。值得注意的是，抗 PD-1 治療還顯著增強(qiáng)了 Spp1cKO 小鼠腫瘤中 CD8 T 細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些浸潤(rùn)的 CD8+T 細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒性（GZMB）和效應(yīng)（IFNγ）活性增強(qiáng)，同時(shí) PD-1 表達(dá)降低。SPP1 缺陷型巨噬細(xì)胞還上調(diào)了 T 細(xì)胞招募趨化因子 CXCL9 和 CXCL10，這與 CD8 T 細(xì)胞積累增加相關(guān)，這一點(diǎn)通過(guò)免疫染色得到了證實(shí)。這些發(fā)現(xiàn)也在 B16 黑色素瘤模型中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。與之前的報(bào)告一致，藥理學(xué)阻斷 CXCR3 可消除 Spp1cKO 小鼠中增強(qiáng)的抗腫瘤反應(yīng)，表明 CD8 T 細(xì)胞募集對(duì)于免疫治療的最佳療效是必需的。因此，本研究結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞中 SPP1 的缺乏增強(qiáng)了 CD8 T 細(xì)胞依賴性抗腫瘤免疫，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療提供了一種有前景的策略。

SPP1 缺乏增強(qiáng) CD8 T 細(xì)胞依賴性腫瘤免疫治療

結(jié)論

03

本研究結(jié)果表明，特異性靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中的 SPP1 可通過(guò)活性氧（ROS）-DNA 片段/cGAS-STING/STAT1 通路增強(qiáng) CD8 T 細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境（TME）的浸潤(rùn)，進(jìn)而上調(diào) CXCL9/10 趨化因子的產(chǎn)生。這些結(jié)果有力地證明了靶向 TAMs 中的 SPP1 作為癌癥免疫治療的一種有前景策略的治療潛力。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013697-32

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