近日，中國科學院化學研究所汪銘團隊在國際知名期刊《Cell》發(fā)表了一項突破性研究：成功開發(fā)出超分子靶向嵌合體技術（SupTAC），首次在活體動物中實現(xiàn)了可編程、時空可控的蛋白質精準降解。這項技術解決了傳統(tǒng)靶向蛋白降解技術無法兼顧時間與空間特異性的難題，為疾病治療研究開辟了新路徑。

圖形摘要

技術突破：超分子化學與蛋白降解的完美融合

研究團隊創(chuàng)新性地利用金屬-有機籠多級自組裝技術，制備出結構穩(wěn)定、表面可功能化的超分子納米顆粒。在此基礎上，他們在納米粒表面原位組裝靶蛋白招募配體與E3泛素連接酶招募配體，成功構建了超分子靶向嵌合體。

這一設計的核心優(yōu)勢在于其模塊化和可編程特性。通過更換不同的靶蛋白招募配體，SupTAC可以適配多種致病蛋白的清除需求。

SupTACs能自組裝成超分子納米顆粒，將靶結合配體和E3連接酶募集劑共定位，通過多價超分子鄰近效應促進蛋白酶體降解。

時空雙控：蛋白質降解的精準靶向

SupTAC技術最大的突破在于其同時實現(xiàn)了時間與空間的精準控制。

在空間控制方面，通過調控超分子納米顆粒表面的物理化學性質及體內(nèi)的受體識別作用，研究團隊建立了肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法。在時間控制方面，團隊引入了生物正交激活策略，對蛋白質招募配體進行“鎖定-激活”化學設計，借助外源小分子觸發(fā)SupTAC原位激活，實現(xiàn)了特定時間窗口內(nèi)的蛋白質精準降解。

這種時空雙控能力使得SupTAC就像一枚“智能導彈”，既能自動識別特定組織，又能在醫(yī)生的“遙控”下精準激活，從而最大程度減少對正常組織的影響。

實驗驗證：從小鼠到非人靈長類的有效證據(jù)

研究團隊在包括非人靈長類動物在內(nèi)的多種模型中驗證了SupTAC的性能。

實驗結果表明，SupTAC表現(xiàn)出穩(wěn)定、高效的時空可控蛋白質降解能力。作為概念驗證，團隊在急性肺損傷的小鼠模型中，利用SupTAC特異性降解肺部的ACSL4蛋白，有效減輕了肺部細胞的鐵死亡和肺部炎癥。

尤為引人注目的是，該技術在非人靈長類動物中也展示了組織特異性蛋白降解能力，這表明其具有較高的臨床轉化潛力。

應用前景：疾病治療與新藥研發(fā)的新工具

SupTAC技術在疾病治療領域展示出廣闊前景。通過特異性降解致病蛋白，它為多種難治性疾病的治療提供了新思路。在急性肺損傷模型中，肺部特異性降解ACSL4能有效抑制肺部細胞的鐵死亡，這為炎癥性肺病的治療提供了新策略。除了治療應用，SupTAC還為疾病機制解析和創(chuàng)新藥物靶點發(fā)現(xiàn)提供了強大工具。

SupTAC突破了傳統(tǒng)靶向蛋白降解技術的時空調控邊界，為復雜生命體系中蛋白質穩(wěn)態(tài)調控提供了全新策略。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01420-5

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