乳頭型顱咽管瘤（Papillary craniopharyngioma，PCP）是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其獨特的病理學特征與分子生物學機制近年來逐漸明晰，BRAFV600E突變被證實為其關鍵驅動事件，這為靶向治療提供了理論依據(jù)。本文旨在系統(tǒng)闡述其病理特點、分子機制，并重點綜述基于BRAF/MEK抑制劑的靶向治療策略及臨床進展，以期為該病的精準診療提供參考。

乳頭型顱咽管瘤的病理特征

顯微結構上，乳頭型顱咽管瘤由分化良好的非角化復層鱗狀上皮構成，排列成相互吻合的小梁狀、條索狀和片狀結構。腫瘤上皮包裹著纖維血管核心，這些核心含有疏松的間質，包含成纖維細胞、毛細血管以及中性粒細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞等炎癥細胞?；准毎苯游挥谶@些纖維血管核心之上，并包含了大多數(shù)增殖的腫瘤細胞（圖1）。

與造釉細胞型顱咽管瘤（Adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）中發(fā)生角化并產(chǎn)生無核片狀“干性”角蛋白的鱗狀細胞不同，乳頭型顱咽管瘤中的鱗狀細胞在整個腫瘤上皮厚度內(nèi)均保留細胞核，并且不發(fā)生廣泛的角化。然而，偶爾可以觀察到膠原性結節(jié)。乳頭型顱咽管瘤似乎經(jīng)歷鱗狀上皮片層之間的分離過程，這被認為是由于外層上皮細胞在成熟過程中緊密連接松弛所致。因此，腫瘤表面形成淺表的裂紋和裂隙，使得上皮芽形成假乳頭。這種獨特的假乳頭模式在實性成分中產(chǎn)生了“漿果樣”外觀，在磁共振成像上很容易區(qū)分。

造釉細胞型顱咽管瘤的三個定義性組織學特征——基底上皮細胞的柵欄狀排列、星形網(wǎng)狀結構以及“濕性角蛋白”結節(jié)——在乳頭型顱咽管瘤中均不存在。扁平上皮細胞呈同心圓層狀排列的球形團塊在乳頭型顱咽管瘤中并不少見，但這些與造釉細胞型顱咽管瘤的濕性角蛋白漩渦截然不同。

在高達30%的乳頭型顱咽管瘤病例中，可以觀察到小的團塊或單個PAS陽性的產(chǎn)粘蛋白杯狀細胞散布在鱗狀上皮內(nèi)。約4%的病例中也可能存在帶有纖毛細胞的柱狀上皮灶區(qū)。在560例隊列中，纖毛細胞或杯狀細胞總體發(fā)生率為4.2%，但在兒童乳頭型顱咽管瘤中這一比例升至34.8%，在起源于第三腦室底以下的解剖類別中升至37%。

這兩種類型的細胞都是拉克氏囊腫的典型特征，拉克氏囊腫是一種鞍區(qū)/鞍上囊性病變，可能顯示局灶性鱗狀上皮化生區(qū)域，類似于乳頭型顱咽管瘤的上皮，這使得在某些病例中區(qū)分乳頭型顱咽管瘤和拉克氏囊腫尤其具有挑戰(zhàn)性。

免疫組織化學上，乳頭型顱咽管瘤的鱗狀上皮對上皮膜抗原和細胞角蛋白顯示彌漫性強陽性染色，包括高分子量細胞角蛋白和中等分子量角蛋白。相比之下，大多數(shù)乳頭型顱咽管瘤細胞不表達CK8和CK20，這兩種是拉克氏囊腫典型的細胞角蛋白，盡管它們在診斷實踐中區(qū)分這兩種上皮性病變的價值尚不確定。

與造釉細胞型顱咽管瘤中部分腫瘤細胞出現(xiàn)的β-catenin核分布模式不同，乳頭型顱咽管瘤中的β-catenin蛋白均勻定位于細胞膜。局限于基質核心襯覆上皮基底層的增殖細胞，可以使用Ki-67免疫組織化學染色進行凸顯，其增殖指數(shù)在病例間顯示出很大的差異。

圖1. PCP組織學特征。A第三腦室實性PCP，邊界清晰。B圓形第三腦室PCP。C1假乳頭狀結構。C2非角化復層鱗狀上皮，柵欄狀基底細胞。D1 β-catenin膜表達。D2 BRAF突變蛋白彌漫陽性。

分子特征：BRAFV600E突變

2014年的一項全面全外顯子組測序研究首次證明，幾乎所有PCP都存在BRAFV600E突變，而幾乎所有ACP都表現(xiàn)為CTNNB1基因第3外顯子的突變。這些突變相互排斥，且在各自的腫瘤類型中表現(xiàn)出克隆性。值得注意的是，未發(fā)現(xiàn)其他反復出現(xiàn)的突變或基因組畸變，這表明這些突變是各自顱咽管瘤類型的主要致癌驅動因子。

關于少數(shù)缺乏BRAFV600E突變的PCP病例（BRAFV600E野生型，約占5-10%），盡管可能存在潛在的技術限制，但仍需采用更全面的基因組方法進行進一步研究，以探索其他BRAF突變或融合，或其他MAPK基因的突變。

BRAFV600E突變在PCP中的發(fā)現(xiàn)對其診斷和治療都產(chǎn)生了重大影響。使用特異性識別包含Val600Glu替換的突變BRAF蛋白表位、但不識別野生型蛋白的抗體進行免疫組織化學染色，有助于確認PCP的診斷。這對于小活檢標本、上皮成分有限的樣本，或僅憑蘇木精-伊紅染色切片難以明確區(qū)分PCP與伴有廣泛鱗狀上皮化生的拉克氏囊腫的病例尤其有幫助。

BRAF是MAPK/ERK通路的主調(diào)控因子，該通路是參與細胞增殖和分化的關鍵信號級聯(lián)反應。除PCP外，該通路還參與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展。BRAFV600E突變的直接后果是，產(chǎn)生的突變型BRAF V600E蛋白具有高度的固有激酶活性，尤其值得注意的是，它能在缺乏上游信號的情況下持續(xù)激活MAPK/ERK通路。

首先，突變型BRAF蛋白激活MEK1和MEK2，后者進而磷酸化并激活ERK1和ERK2。接著，活化的ERK可以轉位至細胞核，磷酸化多種轉錄因子，導致促進細胞增殖、分化和存活的基因表達發(fā)生改變。該通路的激活導致腫瘤細胞增殖，這在襯覆于纖維血管核心的上皮細胞基底層中尤為顯著。

該基底層上皮細胞共表達ERK1、ERK2以及干細胞標志物SOX2，后者是調(diào)控未分化胚胎干細胞自我更新和多能性過程的關鍵轉錄因子。因此，BRAFV600E突變被認為通過激活MAPK/ERK通路，在SOX2陽性的胚胎垂體前體細胞巢或SOX2陽性的成體垂體干細胞中觸發(fā)了腫瘤性增殖活性。該通路在黑色素瘤中可被有效阻斷，也代表了PCP治療的一個有前景的靶點（圖2）。

圖2. BRAF/MEK抑制劑在PCP MAPK通路中的作用機制

針對BRAF V600E突變的靶向治療

針對BRAF（尤其是V600E突變）和MEK的抑制劑可特異性阻斷MAPK/ERK通路的異常激活，從而抑制腫瘤生長和增殖。BRAF抑制劑（如維莫非尼、達拉非尼）特異性抑制突變的BRAFV600E激酶，從而阻斷MAPK/ERK信號通路。MEK抑制劑（如曲美替尼、考比替尼）則靶向該通路的下游組分MEK1/2。BRAF與MEK抑制劑常聯(lián)合使用，對信號通路進行雙重阻斷，可預防或延緩單藥治療可能產(chǎn)生的耐藥性。

PCP最常用的聯(lián)合用藥方案為：達拉非尼聯(lián)合曲美替尼；或維莫非尼聯(lián)合考比替尼。治療持續(xù)時間因病例而異，通常持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。盡管部分患者停藥后仍能維持長期緩解，但其長期療效與安全性數(shù)據(jù)仍在積累中。最常見的副作用包括皮疹、疲勞和胃腸道紊亂，需定期監(jiān)測并給予支持治療。值得注意的是，在黑色素瘤治療中構成主要挑戰(zhàn)的腫瘤耐藥問題，在PCP中尚未廣泛報道。這可能是因為PCP的基因組變異相對簡單，除BRAFV600E驅動突變外，拷貝數(shù)變異極少，不同于黑色素瘤復雜的基因改變。

基于上述機制，多項研究報道了口服BRAF和/或MEK抑制劑對BRAFV600E突變PCP患者在縮小腫瘤體積和改善臨床結局方面的療效。雖然目前可用信息有限且多為個案報告，但所有作者均強調(diào)了這些靶向療法的益處，表明該策略有望改善部分PCP患者的長期生活質量（表1）。

值得注意的是，BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合靶向治療在縮小腫瘤體積和起效速度方面似乎優(yōu)于單用BRAF抑制劑。文獻中還報道了一例59歲男性BRAFV600E突變PCP患者接受新輔助靶向治療成功的案例。這提示對于PCP患者，一種可能的治療策略是先進行活檢，隨后采用靶向治療以實現(xiàn)腫瘤減容和控制。當然，若磁共振成像呈現(xiàn)高度可靠的乳頭型特征，也可能無需組織學確認。

表1 BRAFV600E突變型PCP靶向治療病例報道

BRAF/MEK抑制劑療法的一個主要局限性是停藥后可能出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，不過有病例報告顯示，對同一患者進行多次靶向治療仍能獲得良好應答。

2023年發(fā)表的NCT03224767 II期臨床試驗評估了BRAF-MEK抑制劑聯(lián)合方案在未接受過放療的新診斷PCP患者中的安全性與有效性。研究納入了16例BRAF突變陽性且具有可測量腫瘤的PCP患者，給予維莫非尼-考比替尼聯(lián)合治療。主要終點為4個月時的客觀緩解率（基于體積數(shù)據(jù)）。

結果顯示，靶向治療引發(fā)了顯著的腫瘤應答。所有完成至少一個周期治療的患者均在4個月內(nèi)出現(xiàn)治療反應，其中94%的患者獲得了持久的客觀部分緩解或更好的結果，腫瘤體積中位縮小率達91%。無進展生存率在12個月時為87%，24個月時為58%。

此外，短期接受維莫非尼-考比替尼治療的患者，其潛在放療靶區(qū)體積也顯著減小，提示靶向治療可能降低放療相關毒性的風險。治療相關不良事件譜與其他腫瘤報道相似，大部分可控。該試驗促使人們重新思考現(xiàn)有的新診斷PCP臨床治療路徑。臨床醫(yī)生可能會優(yōu)先考慮靶向治療（伴或不伴活檢），再行根治性手術或放療。該研究還在一部分患者血液中檢出了循環(huán)突變BRAF DNA，這為無創(chuàng)基因組診斷和監(jiān)測提供了可能。

盡管如此，研究也強調(diào)需要進一步的臨床研究來解決若干懸而未決的問題，例如對視覺、內(nèi)分泌和神經(jīng)心理結局的影響，并優(yōu)化這些治療模式的應用以改善PCP患者的長期生活質量。目前，另一項臨床試驗分支正在招募患者，旨在評估BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合方案對既往放療后進展的PCP的療效。

最后，近期在PCP中還發(fā)現(xiàn)了新的治療靶點，例如腫瘤上皮增殖基底區(qū)高表達免疫檢查點調(diào)節(jié)蛋白PD-L1、通過CD39-CD73胞外酶介導的信號通路進行免疫抑制，以及多種可用抗體藥物偶聯(lián)物靶點的表達，這為無法長期接受BRAF-MEK抑制劑治療的患者提供了其他的治療機會。

綜上所述，乳頭型顱咽管瘤具有特征性的病理結構及BRAFV600E突變驅動的分子基礎。針對該突變的BRAF/MEK抑制劑已展現(xiàn)出顯著的療效，為難治患者提供了新的治療選擇。未來隨著新靶點及療法的開發(fā)，該疾病的治療將更趨精準與個體化。

參考文獻：Ruth, Prieto,Tareq A, Juratli,Evan D, Bander et al. Papillary Craniopharyngioma: An Integrative and Comprehensive Review.[J] .Endocr Rev, 2024, 46: 151-213.

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