乳頭型顱咽管瘤（Papillary craniopharyngioma，PCP）是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其獨(dú)特的病理學(xué)特征與分子生物學(xué)機(jī)制近年來逐漸明晰，BRAFV600E突變被證實(shí)為其關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)事件，這為靶向治療提供了理論依據(jù)。本文旨在系統(tǒng)闡述其病理特點(diǎn)、分子機(jī)制，并重點(diǎn)綜述基于BRAF/MEK抑制劑的靶向治療策略及臨床進(jìn)展，以期為該病的精準(zhǔn)診療提供參考。

乳頭型顱咽管瘤的病理特征

顯微結(jié)構(gòu)上，乳頭型顱咽管瘤由分化良好的非角化復(fù)層鱗狀上皮構(gòu)成，排列成相互吻合的小梁狀、條索狀和片狀結(jié)構(gòu)。腫瘤上皮包裹著纖維血管核心，這些核心含有疏松的間質(zhì)，包含成纖維細(xì)胞、毛細(xì)血管以及中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞?；准?xì)胞直接位于這些纖維血管核心之上，并包含了大多數(shù)增殖的腫瘤細(xì)胞（圖1）。

與造釉細(xì)胞型顱咽管瘤（Adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）中發(fā)生角化并產(chǎn)生無核片狀“干性”角蛋白的鱗狀細(xì)胞不同，乳頭型顱咽管瘤中的鱗狀細(xì)胞在整個(gè)腫瘤上皮厚度內(nèi)均保留細(xì)胞核，并且不發(fā)生廣泛的角化。然而，偶爾可以觀察到膠原性結(jié)節(jié)。乳頭型顱咽管瘤似乎經(jīng)歷鱗狀上皮片層之間的分離過程，這被認(rèn)為是由于外層上皮細(xì)胞在成熟過程中緊密連接松弛所致。因此，腫瘤表面形成淺表的裂紋和裂隙，使得上皮芽形成假乳頭。這種獨(dú)特的假乳頭模式在實(shí)性成分中產(chǎn)生了“漿果樣”外觀，在磁共振成像上很容易區(qū)分。

造釉細(xì)胞型顱咽管瘤的三個(gè)定義性組織學(xué)特征——基底上皮細(xì)胞的柵欄狀排列、星形網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及“濕性角蛋白”結(jié)節(jié)——在乳頭型顱咽管瘤中均不存在。扁平上皮細(xì)胞呈同心圓層狀排列的球形團(tuán)塊在乳頭型顱咽管瘤中并不少見，但這些與造釉細(xì)胞型顱咽管瘤的濕性角蛋白漩渦截然不同。

在高達(dá)30%的乳頭型顱咽管瘤病例中，可以觀察到小的團(tuán)塊或單個(gè)PAS陽性的產(chǎn)粘蛋白杯狀細(xì)胞散布在鱗狀上皮內(nèi)。約4%的病例中也可能存在帶有纖毛細(xì)胞的柱狀上皮灶區(qū)。在560例隊(duì)列中，纖毛細(xì)胞或杯狀細(xì)胞總體發(fā)生率為4.2%，但在兒童乳頭型顱咽管瘤中這一比例升至34.8%，在起源于第三腦室底以下的解剖類別中升至37%。

這兩種類型的細(xì)胞都是拉克氏囊腫的典型特征，拉克氏囊腫是一種鞍區(qū)/鞍上囊性病變，可能顯示局灶性鱗狀上皮化生區(qū)域，類似于乳頭型顱咽管瘤的上皮，這使得在某些病例中區(qū)分乳頭型顱咽管瘤和拉克氏囊腫尤其具有挑戰(zhàn)性。

免疫組織化學(xué)上，乳頭型顱咽管瘤的鱗狀上皮對上皮膜抗原和細(xì)胞角蛋白顯示彌漫性強(qiáng)陽性染色，包括高分子量細(xì)胞角蛋白和中等分子量角蛋白。相比之下，大多數(shù)乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞不表達(dá)CK8和CK20，這兩種是拉克氏囊腫典型的細(xì)胞角蛋白，盡管它們在診斷實(shí)踐中區(qū)分這兩種上皮性病變的價(jià)值尚不確定。

與造釉細(xì)胞型顱咽管瘤中部分腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)的β-catenin核分布模式不同，乳頭型顱咽管瘤中的β-catenin蛋白均勻定位于細(xì)胞膜。局限于基質(zhì)核心襯覆上皮基底層的增殖細(xì)胞，可以使用Ki-67免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行凸顯，其增殖指數(shù)在病例間顯示出很大的差異。

圖1. PCP組織學(xué)特征。A第三腦室實(shí)性PCP，邊界清晰。B圓形第三腦室PCP。C1假乳頭狀結(jié)構(gòu)。C2非角化復(fù)層鱗狀上皮，柵欄狀基底細(xì)胞。D1 β-catenin膜表達(dá)。D2 BRAF突變蛋白彌漫陽性。

分子特征：BRAFV600E突變

2014年的一項(xiàng)全面全外顯子組測序研究首次證明，幾乎所有PCP都存在BRAFV600E突變，而幾乎所有ACP都表現(xiàn)為CTNNB1基因第3外顯子的突變。這些突變相互排斥，且在各自的腫瘤類型中表現(xiàn)出克隆性。值得注意的是，未發(fā)現(xiàn)其他反復(fù)出現(xiàn)的突變或基因組畸變，這表明這些突變是各自顱咽管瘤類型的主要致癌驅(qū)動(dòng)因子。

關(guān)于少數(shù)缺乏BRAFV600E突變的PCP病例（BRAFV600E野生型，約占5-10%），盡管可能存在潛在的技術(shù)限制，但仍需采用更全面的基因組方法進(jìn)行進(jìn)一步研究，以探索其他BRAF突變或融合，或其他MAPK基因的突變。

BRAFV600E突變在PCP中的發(fā)現(xiàn)對其診斷和治療都產(chǎn)生了重大影響。使用特異性識別包含Val600Glu替換的突變BRAF蛋白表位、但不識別野生型蛋白的抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，有助于確認(rèn)PCP的診斷。這對于小活檢標(biāo)本、上皮成分有限的樣本，或僅憑蘇木精-伊紅染色切片難以明確區(qū)分PCP與伴有廣泛鱗狀上皮化生的拉克氏囊腫的病例尤其有幫助。

BRAF是MAPK/ERK通路的主調(diào)控因子，該通路是參與細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵信號級聯(lián)反應(yīng)。除PCP外，該通路還參與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展。BRAFV600E突變的直接后果是，產(chǎn)生的突變型BRAF V600E蛋白具有高度的固有激酶活性，尤其值得注意的是，它能在缺乏上游信號的情況下持續(xù)激活MAPK/ERK通路。

首先，突變型BRAF蛋白激活MEK1和MEK2，后者進(jìn)而磷酸化并激活ERK1和ERK2。接著，活化的ERK可以轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和存活的基因表達(dá)發(fā)生改變。該通路的激活導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖，這在襯覆于纖維血管核心的上皮細(xì)胞基底層中尤為顯著。

該基底層上皮細(xì)胞共表達(dá)ERK1、ERK2以及干細(xì)胞標(biāo)志物SOX2，后者是調(diào)控未分化胚胎干細(xì)胞自我更新和多能性過程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。因此，BRAFV600E突變被認(rèn)為通過激活MAPK/ERK通路，在SOX2陽性的胚胎垂體前體細(xì)胞巢或SOX2陽性的成體垂體干細(xì)胞中觸發(fā)了腫瘤性增殖活性。該通路在黑色素瘤中可被有效阻斷，也代表了PCP治療的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)（圖2）。

圖2. BRAF/MEK抑制劑在PCP MAPK通路中的作用機(jī)制

針對BRAF V600E突變的靶向治療

針對BRAF（尤其是V600E突變）和MEK的抑制劑可特異性阻斷MAPK/ERK通路的異常激活，從而抑制腫瘤生長和增殖。BRAF抑制劑（如維莫非尼、達(dá)拉非尼）特異性抑制突變的BRAFV600E激酶，從而阻斷MAPK/ERK信號通路。MEK抑制劑（如曲美替尼、考比替尼）則靶向該通路的下游組分MEK1/2。BRAF與MEK抑制劑常聯(lián)合使用，對信號通路進(jìn)行雙重阻斷，可預(yù)防或延緩單藥治療可能產(chǎn)生的耐藥性。

PCP最常用的聯(lián)合用藥方案為：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼；或維莫非尼聯(lián)合考比替尼。治療持續(xù)時(shí)間因病例而異，通常持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。盡管部分患者停藥后仍能維持長期緩解，但其長期療效與安全性數(shù)據(jù)仍在積累中。最常見的副作用包括皮疹、疲勞和胃腸道紊亂，需定期監(jiān)測并給予支持治療。值得注意的是，在黑色素瘤治療中構(gòu)成主要挑戰(zhàn)的腫瘤耐藥問題，在PCP中尚未廣泛報(bào)道。這可能是因?yàn)镻CP的基因組變異相對簡單，除BRAFV600E驅(qū)動(dòng)突變外，拷貝數(shù)變異極少，不同于黑色素瘤復(fù)雜的基因改變。

基于上述機(jī)制，多項(xiàng)研究報(bào)道了口服BRAF和/或MEK抑制劑對BRAFV600E突變PCP患者在縮小腫瘤體積和改善臨床結(jié)局方面的療效。雖然目前可用信息有限且多為個(gè)案報(bào)告，但所有作者均強(qiáng)調(diào)了這些靶向療法的益處，表明該策略有望改善部分PCP患者的長期生活質(zhì)量（表1）。

值得注意的是，BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合靶向治療在縮小腫瘤體積和起效速度方面似乎優(yōu)于單用BRAF抑制劑。文獻(xiàn)中還報(bào)道了一例59歲男性BRAFV600E突變PCP患者接受新輔助靶向治療成功的案例。這提示對于PCP患者，一種可能的治療策略是先進(jìn)行活檢，隨后采用靶向治療以實(shí)現(xiàn)腫瘤減容和控制。當(dāng)然，若磁共振成像呈現(xiàn)高度可靠的乳頭型特征，也可能無需組織學(xué)確認(rèn)。

表1 BRAFV600E突變型PCP靶向治療病例報(bào)道

BRAF/MEK抑制劑療法的一個(gè)主要局限性是停藥后可能出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，不過有病例報(bào)告顯示，對同一患者進(jìn)行多次靶向治療仍能獲得良好應(yīng)答。

2023年發(fā)表的NCT03224767 II期臨床試驗(yàn)評估了BRAF-MEK抑制劑聯(lián)合方案在未接受過放療的新診斷PCP患者中的安全性與有效性。研究納入了16例BRAF突變陽性且具有可測量腫瘤的PCP患者，給予維莫非尼-考比替尼聯(lián)合治療。主要終點(diǎn)為4個(gè)月時(shí)的客觀緩解率（基于體積數(shù)據(jù)）。

結(jié)果顯示，靶向治療引發(fā)了顯著的腫瘤應(yīng)答。所有完成至少一個(gè)周期治療的患者均在4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)治療反應(yīng)，其中94%的患者獲得了持久的客觀部分緩解或更好的結(jié)果，腫瘤體積中位縮小率達(dá)91%。無進(jìn)展生存率在12個(gè)月時(shí)為87%，24個(gè)月時(shí)為58%。

此外，短期接受維莫非尼-考比替尼治療的患者，其潛在放療靶區(qū)體積也顯著減小，提示靶向治療可能降低放療相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。治療相關(guān)不良事件譜與其他腫瘤報(bào)道相似，大部分可控。該試驗(yàn)促使人們重新思考現(xiàn)有的新診斷PCP臨床治療路徑。臨床醫(yī)生可能會(huì)優(yōu)先考慮靶向治療（伴或不伴活檢），再行根治性手術(shù)或放療。該研究還在一部分患者血液中檢出了循環(huán)突變BRAF DNA，這為無創(chuàng)基因組診斷和監(jiān)測提供了可能。

盡管如此，研究也強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)一步的臨床研究來解決若干懸而未決的問題，例如對視覺、內(nèi)分泌和神經(jīng)心理結(jié)局的影響，并優(yōu)化這些治療模式的應(yīng)用以改善PCP患者的長期生活質(zhì)量。目前，另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)分支正在招募患者，旨在評估BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合方案對既往放療后進(jìn)展的PCP的療效。

最后，近期在PCP中還發(fā)現(xiàn)了新的治療靶點(diǎn)，例如腫瘤上皮增殖基底區(qū)高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)蛋白PD-L1、通過CD39-CD73胞外酶介導(dǎo)的信號通路進(jìn)行免疫抑制，以及多種可用抗體藥物偶聯(lián)物靶點(diǎn)的表達(dá)，這為無法長期接受BRAF-MEK抑制劑治療的患者提供了其他的治療機(jī)會(huì)。

綜上所述，乳頭型顱咽管瘤具有特征性的病理結(jié)構(gòu)及BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)的分子基礎(chǔ)。針對該突變的BRAF/MEK抑制劑已展現(xiàn)出顯著的療效，為難治患者提供了新的治療選擇。未來隨著新靶點(diǎn)及療法的開發(fā)，該疾病的治療將更趨精準(zhǔn)與個(gè)體化。

參考文獻(xiàn)：Ruth, Prieto,Tareq A, Juratli,Evan D, Bander et al. Papillary Craniopharyngioma: An Integrative and Comprehensive Review.[J] .Endocr Rev, 2024, 46: 151-213.

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