近日，美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心/丹娜法伯癌癥研究院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“CD47 destabilization via manipulating the SPOP-USP2 axis augments macrophage phagocytosis and cancer immunotherapy”的研究論文，本研究報(bào)告稱，USP2 去泛素化酶抑制劑 ML364 可降低 CD47 蛋白的豐度。從機(jī)制上講，USP2 去泛素化并保護(hù) CD47 免受蛋白酶體介導(dǎo)的降解。此外，研究人員發(fā)現(xiàn) USP2 本身可被 SPOP 泛素 E3 連接酶泛素化，這會(huì)導(dǎo)致 USP2 降解以及 CD47 蛋白豐度降低。從功能上講，ML364 通過降低 CD47 的表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的吞噬作用，并增強(qiáng)抗程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）免疫療法的效果，從而抑制腫瘤生長并提高多種同基因和原位小鼠腫瘤模型的總體生存率。生物信息學(xué)分析表明，USP2 表達(dá)水平低或 SPOP 表達(dá)水平高預(yù)示著對(duì)抗 PD-1 治療的反應(yīng)更好。

先天免疫檢查點(diǎn)：癌癥免疫療法的新希望

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靶向適應(yīng)性免疫檢查點(diǎn)（如程序性細(xì)胞死亡蛋白 1/程序性細(xì)胞死亡配體 1（PD-1/PD-L1）和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（CTLA-4））的癌癥免疫療法在癌癥治療方面取得了前所未有的成功。然而，只有少數(shù)癌癥患者能從這些治療中獲益，這凸顯了迫切需要確定新的治療靶點(diǎn)以提高免疫療法的療效。為此，新興研究表明，作為對(duì)抗感染和惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的第一道非抗原特異性防線的先天免疫檢查點(diǎn)，在腫瘤介導(dǎo)的免疫逃逸中也發(fā)揮著重要作用，并為癌癥免疫療法提供了有前景的靶點(diǎn)。

抑制 USP2 可激活巨噬細(xì)胞的吞噬作用，并使腫瘤對(duì)癌癥免疫療法更敏感

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為了進(jìn)一步確定 ML364 與抗 PD-1 單克隆抗體聯(lián)合療法在荷皮下 CT26 腫瘤或原位 4T1 腫瘤的小鼠中發(fā)揮的腫瘤抑制作用是否依賴于巨噬細(xì)胞和/或 CD8+T 細(xì)胞，研究人員分別使用抗 F4/80 抗體和抗 CD8α 抗體來耗竭巨噬細(xì)胞或 CD8+T 細(xì)胞。腫瘤生長和生物發(fā)光成像分析表明，耗竭巨噬細(xì)胞或 CD8+T 細(xì)胞均可顯著降低 ML364 與抗 PD-1 單克隆抗體聯(lián)合療法的腫瘤抑制效果。同時(shí)耗竭巨噬細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞則可完全消除 ML364 與抗 PD-1 單克隆抗體聯(lián)合療法的腫瘤抑制作用。這些結(jié)果表明，ML364 與抗 PD-1 單克隆抗體聯(lián)合療法通過巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用和 CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用的協(xié)同功能來抑制腫瘤生長。

為了進(jìn)一步探究 ML364 治療的療效是否主要通過 CD47 介導(dǎo)，研究人員生成了 CD47 基因敲除的 CT26 細(xì)胞。在這些 CD47 缺失的 CT26 細(xì)胞中，研究人員發(fā)現(xiàn) USP2 抑制劑 ML364 并未顯著抑制腫瘤生長或增強(qiáng)抗 PD-1 單克隆抗體治療的效果。這些結(jié)果表明 CD47 可能在介導(dǎo) ML364 與抗 PD-1 聯(lián)合治療的療效方面發(fā)揮著重要作用。此外，鑒于巨噬細(xì)胞可通過吞噬作用清除癌細(xì)胞，而這一過程受 CD47/SIRPα 軸的調(diào)節(jié)，研究人員用抗 F4/80 單克隆抗體在攜帶 CT26 腫瘤的小鼠中耗竭巨噬細(xì)胞。這些數(shù)據(jù)與研究結(jié)果一致，即 USP2 去泛素化 CD47，從而保護(hù)其免受蛋白酶體介導(dǎo)的降解，而上游的 SPOP 腫瘤抑制因子通過調(diào)節(jié) USP2 的降解來間接降低 CD47 蛋白的穩(wěn)定性。這種活動(dòng)的平衡調(diào)節(jié)了巨噬細(xì)胞吞噬作用和癌癥免疫治療中 CD47 的生物學(xué)活性。

USP2 抑制作用可促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)，其主要依賴于 CD47 蛋白質(zhì)的表達(dá)來影響巨噬細(xì)胞的功能

結(jié)論

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綜上，本研究不僅提供了 USP2 直接調(diào)控 CD47 蛋白水平的分子機(jī)制，還揭示了 SPOP 介導(dǎo)的 USP2 降解的潛在機(jī)制，從而凸顯了將 USP2 抑制劑治療與抗 PD-1 免疫療法相結(jié)合以提高癌癥治療效果的合理性。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013498-13

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