抓住風(fēng)口

本期要點(diǎn)：當(dāng)AI能快速發(fā)現(xiàn)新藥，會(huì)帶來(lái)什么改變？

你好，我是王煜全，這里是王煜全要聞評(píng)論。

為什么有的救命藥，一瓶的價(jià)格卻能買(mǎi)下一套房？

常見(jiàn)的解釋是，一款新藥的平均研發(fā)成本約26億美元，從啟動(dòng)到上市通常超過(guò)十年，而成功率卻低于10%。

今天，AI技術(shù)正在重塑許多行業(yè)，不少大公司甚至因?yàn)锳I帶來(lái)的效率提升而開(kāi)始大裁員?？墒轻t(yī)藥這個(gè)關(guān)乎人類健康的核心產(chǎn)業(yè)，卻陷在所謂“反摩爾定律”的詛咒中，由于藥物研發(fā)的傳統(tǒng)范式依賴于隨機(jī)搜索與試錯(cuò)，效率并沒(méi)有顯著提升，研發(fā)成本與藥價(jià)也似乎只會(huì)越來(lái)越貴。

但就在最近，清華大學(xué)在《Science》上發(fā)表的一項(xiàng)研究得到了廣泛的關(guān)注，只因他們提供了打破這一舊范式的新路徑。

該研究在二十四小時(shí)內(nèi)，完成了約一萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)與五億個(gè)類藥小分子之間的十萬(wàn)億次虛擬匹配，并構(gòu)建了公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)GenomeScreenDB。

更為關(guān)鍵的是，僅通過(guò)計(jì)算推薦，研究團(tuán)隊(duì)就為一個(gè)此前沒(méi)有已知抑制劑、被視為“無(wú)藥可治”的靶點(diǎn)，找到了多個(gè)高活性化合物，后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證命中率達(dá)到17.5%，遠(yuǎn)超常規(guī)的篩查方法。

我們認(rèn)為，如果說(shuō)ChatGPT將獲得建議的邊際成本降至電費(fèi)水平，那么清華大學(xué)的這項(xiàng)研究就在讓以往藥物發(fā)現(xiàn)中的最困難環(huán)節(jié)——初篩，變成了一個(gè)和檢索一樣簡(jiǎn)單的工作。這將導(dǎo)致醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的縱向分裂，那些靠著壟斷藥物篩選躺賺了半個(gè)世紀(jì)的跨國(guó)藥企們還能睡得著嗎？

AI篩藥

首先，我們想指出的是，清華大學(xué)的這項(xiàng)研究具有里程碑意義，或許可以被稱為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“ChatGPT時(shí)刻”。

他們采用了雙塔對(duì)比學(xué)習(xí)架構(gòu)，將蛋白質(zhì)和分子的結(jié)構(gòu)信息，分別通過(guò)兩個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，映射為高維數(shù)學(xué)空間中的向量。訓(xùn)練完成后，評(píng)估一個(gè)分子與蛋白的結(jié)合潛力，就簡(jiǎn)化為計(jì)算兩個(gè)對(duì)應(yīng)向量之間的夾角余弦值。

這意味著，他們把以往耗時(shí)又耗算力的藥物篩選工作，變成了可以在幾塊GPU上批量完成的計(jì)算任務(wù)。原本需要幾小時(shí)甚至數(shù)天的物理模擬，被壓縮成了微秒級(jí)的矩陣運(yùn)算。

正因如此，他們才能在24小時(shí)內(nèi)完成十萬(wàn)億次計(jì)算，系統(tǒng)性地為大量靶點(diǎn)匹配出潛在的藥物分子。

當(dāng)然，與ChatGPT一樣，這項(xiàng)成果并非憑空出現(xiàn)。

一方面，它離不開(kāi)OpenAI在2021年提出的CLIP范式?；诖?，此前學(xué)術(shù)界已經(jīng)有了類似嘗試。另一方面，AlphaFold解決了靶點(diǎn)蛋白質(zhì)長(zhǎng)什么樣的問(wèn)題，大幅擴(kuò)展了可獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息的范圍，使得清華團(tuán)隊(duì)能夠在更大規(guī)模的靶點(diǎn)集合上構(gòu)建和分析蛋白結(jié)合口袋。

不過(guò)，在此之前，大家在進(jìn)行大規(guī)模、系統(tǒng)性的蛋白–分子關(guān)系建模時(shí)，長(zhǎng)期受限于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋不足的問(wèn)題。清華大學(xué)的團(tuán)隊(duì)則通過(guò)基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的深度學(xué)習(xí)建模方法，從結(jié)構(gòu)信息中學(xué)習(xí)到可泛化的蛋白和分子的結(jié)合規(guī)律。

更重要的是，他們?cè)跇O短時(shí)間內(nèi)完成了對(duì)人類約1萬(wàn)個(gè)蛋白靶點(diǎn)和2萬(wàn)個(gè)結(jié)合口袋的虛擬篩選，堪稱一次全景式的掃描。

變革

由于相關(guān)內(nèi)容過(guò)于硬核，我們就不做過(guò)深探討了。但今天，我們更想討論一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，面對(duì)如雨后春筍般涌現(xiàn)的新技術(shù)，該如何理性判斷其影響呢？

例如AI篩藥技術(shù)來(lái)了，有人可能就會(huì)樂(lè)觀地預(yù)言，癌癥就要被破解了，人類平均壽命將輕松突破百歲。

長(zhǎng)期看，這種說(shuō)法可能成立，但具體的時(shí)間點(diǎn)仍然還是個(gè)未知數(shù)。

其實(shí)，這類技術(shù)最確定的貢獻(xiàn)，是顯著提升藥物發(fā)現(xiàn)早期階段的效率與成功率。而且可以確定的是，整個(gè)藥物研發(fā)的價(jià)值鏈將因此發(fā)生結(jié)構(gòu)性的變化。

這次清華團(tuán)隊(duì)的研究最直接的影響就是，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的初始價(jià)值會(huì)被極大稀釋。

過(guò)去，識(shí)別一個(gè)新的疾病相關(guān)靶點(diǎn)，是一個(gè)生物科技公司的核心壁壘。

然而，現(xiàn)在所有對(duì)人類蛋白質(zhì)有作用的分子都已經(jīng)被預(yù)先計(jì)算并公開(kāi)地放在了GenomeScreenDB數(shù)據(jù)庫(kù)中，生物科技公司所掌握的信息也就不再那么稀缺了。

這就相當(dāng)于，本來(lái)以前各家藥企還各自拿著標(biāo)有金礦的地圖，別人要找到金礦就得花高價(jià)買(mǎi)?？墒侨缃瘢@些金礦都被AI標(biāo)在了通用的地圖軟件上，誰(shuí)想用，直接搜索就行了。

這意味著，早期藥物研發(fā)的壁壘與價(jià)值重心將向兩頭擴(kuò)散。

一端是更前沿的疾病機(jī)理研究。因?yàn)楦_地理解疾病在分子層面的運(yùn)作機(jī)制，將提升尋找靶點(diǎn)的準(zhǔn)確性，從而減少候選藥物分子的數(shù)量。

另一端是后續(xù)漫長(zhǎng)的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證工作。雖然AI找到了有結(jié)合潛力的分子，但通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其安全性、有效性以及大規(guī)模生產(chǎn)工藝的摸索，依然需要投入大量資源，且失敗風(fēng)險(xiǎn)依然不小。

更關(guān)鍵的是，整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)可能會(huì)因此出現(xiàn)縱向分工。

基礎(chǔ)層將逐漸由提供核心工具與數(shù)據(jù)的AI公司或大型科研機(jī)構(gòu)主導(dǎo)。例如，AlphaFold提供蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，而清華的研究提供相互作用圖譜，兩者共同構(gòu)成了生物醫(yī)藥的數(shù)字化基礎(chǔ)設(shè)施。

在中間層，可能會(huì)出現(xiàn)專業(yè)化的計(jì)算篩選服務(wù)平臺(tái)。它們不自己賣(mài)藥，但為下游企業(yè)提供高確定性的候選分子名單。

最后，傳統(tǒng)的醫(yī)藥企業(yè)可能被壓縮到了應(yīng)用層，因?yàn)檠邪l(fā)起點(diǎn)被延后到了臨床前和臨床階段。

其中的原因也不復(fù)雜，AI能告訴你A分子能和B蛋白反應(yīng)，但無(wú)法告訴你A分子是否安全有效。這恰恰是藥企憑借其數(shù)十年積累的臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)、監(jiān)管知識(shí)體系所能發(fā)揮決定性作用的環(huán)節(jié)。

基于這樣更加高效的分工，未來(lái)整個(gè)研發(fā)周期被極大壓縮，總成本也將大幅下降。那種一款藥研發(fā)十余年、花個(gè)幾十億美元的情況或?qū)⒁蝗ゲ粡?fù)返。

不過(guò)，可能你也要問(wèn)了，既然技術(shù)這么牛，為什么我還沒(méi)看到醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的爆發(fā)呢？藥也沒(méi)變多??！

因?yàn)橹扑幉皇怯?xùn)練大模型，無(wú)法一鍵完成部署。未來(lái)，我們即將進(jìn)入一個(gè)管線密集生成的靜默積累期。

各類AI工具正在全球?qū)嶒?yàn)室中瘋狂運(yùn)行，每天生成海量的候選化合物。但這些分子必須經(jīng)歷合成、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等一系列驗(yàn)證步驟，才能進(jìn)入臨床申報(bào)，才能被公眾了解，這個(gè)時(shí)間沒(méi)法靠AI來(lái)壓縮。

不過(guò)，樂(lè)觀估計(jì)，這批由AI篩出的候選化合物，將在兩到三年后密集完成臨床前研究，并開(kāi)始成規(guī)模地進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。屆時(shí)，全球在研藥物管線數(shù)量可能出現(xiàn)顯著增長(zhǎng)，整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也才會(huì)真正爆發(fā)。

回顧歷史，從神農(nóng)嘗百草，到靠人力在實(shí)驗(yàn)室篩選抗生素，再到AI大規(guī)模虛擬篩選藥物，人類對(duì)抗疾病的方式，也終于要從碰運(yùn)氣和高人力投入的狩獵采集模式，進(jìn)入到可預(yù)測(cè)、高產(chǎn)出的工業(yè)化和智能化模式。

這一轉(zhuǎn)變是否也讓你興奮呢？又給你帶來(lái)了什么思考？歡迎在評(píng)論區(qū)留下你的看法。

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王煜全要聞評(píng)論，我們明天見(jiàn)。

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