研究背景

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）是以顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂為主因的嚴(yán)重腦血管事件，病死率和致殘率極高，對(duì)個(gè)人及醫(yī)療系統(tǒng)均構(gòu)成沉重負(fù)擔(dān)。既往研究和全球疾病負(fù)擔(dān)（Global Burden of Disease）結(jié)果提示，環(huán)境溫度尤其是低溫和高溫，與SAH的傷殘調(diào)整壽命年增加相關(guān)，但關(guān)于季節(jié)、平均氣溫與aSAH風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究結(jié)論并不一致，多數(shù)研究樣本量有限、僅限單中心或局部地區(qū)，且難以獲得完整的臨床信息及充分的亞組分析支持。

與此同時(shí)，能夠反映短期氣溫波動(dòng)的指標(biāo)，如晝夜溫差（diurnal temperature range, DTR）和相鄰兩日溫度變化（temperature change between neighboring days, TCN），已被證明與部分卒中事件相關(guān)，但此前尚無(wú)研究系統(tǒng)評(píng)估aSAH與DTR、TCN之間的關(guān)系。在極端氣候事件日益增多的背景下，有必要利用覆蓋全國(guó)、信息較完備的多中心aSAH登記數(shù)據(jù)庫(kù)，定量刻畫(huà)短期極端氣溫及氣溫波動(dòng)與aSAH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的暴露–反應(yīng)關(guān)系，并探索可能的易感人群。

研究目的

本研究旨在定量評(píng)估短期極端環(huán)境溫度及短期溫度波動(dòng)（包括晝夜溫差 DTR 和相鄰兩日溫度變化 TCN）與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）起病風(fēng)險(xiǎn)之間的暴露–反應(yīng)關(guān)系，分析其非線(xiàn)性和滯后效應(yīng)，并進(jìn)一步識(shí)別在此類(lèi)氣象暴露下 aSAH 風(fēng)險(xiǎn)升高更為顯著的易感人群。

研究方法

本研究采用時(shí)間分層病例-交叉設(shè)計(jì)，利用中國(guó)33家三級(jí)醫(yī)院（2017年5月1日至 2022年12月31日）組成的多中心登記數(shù)據(jù)庫(kù)，共納入6004例具有明確起病時(shí)間和居住地址的連續(xù)aSAH患者。暴露變量為起病前最多6天內(nèi)的短期極端氣溫及氣溫波動(dòng)（晝夜溫差及相鄰兩日溫度變化）。主要結(jié)局通過(guò)條件Logistic回歸結(jié)合分布滯后非線(xiàn)性模型分析，以評(píng)估aSAH起病與日均環(huán)境溫度、晝夜溫差及相鄰兩日溫度變化之間的關(guān)聯(lián)。研究同時(shí)進(jìn)行了亞組分析、敏感性分析及可歸因風(fēng)險(xiǎn)分析。

研究結(jié)果

最終納入分析的aSAH患者為5842例（平均年齡57.1±11.6歲；女性占61.9%）。無(wú)論日均環(huán)境溫度較高或較低（95%CI，≤6.6°C 或 ≥21.3°C）、晝夜溫差較大（95%CI，≥14.1°C），還是相鄰兩日溫度變化幅度較大（95%CI，≤?2.1°C或≥0.8°C），均與aSAH風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)，并且上述效應(yīng)可持續(xù)3天。在低日均環(huán)境溫度條件下，高血壓（P=0.018；OR 3.78［95%CI，1.85–7.74］）及低年收入（P=0.033；OR 3.45［95%CI，1.80–6.60］）與更高的aSAH風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。此外，在極端氣溫條件下，年齡≥65歲或居住于中國(guó)北方的患者呈現(xiàn)更高的OR趨勢(shì)。

Figure1. 本研究中33家參與中心及5842例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）患者居住地址的分布。

Figure 2. 日均環(huán)境氣溫（Tmean）與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）起病關(guān)聯(lián)的滯后-反應(yīng)曲線(xiàn)與暴露-反應(yīng)曲線(xiàn)

Figure 3. 晝夜溫差（DTR）與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）起病關(guān)聯(lián)的滯后-反應(yīng)曲線(xiàn)與暴露-反應(yīng)曲線(xiàn)。

Figure 4. 相鄰兩日溫度變化（TCN）與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）起病關(guān)聯(lián)的滯后-反應(yīng)曲線(xiàn)與暴露-反應(yīng)曲線(xiàn)。

Figure 5. 不同人口學(xué)與臨床特征分層下，極端日均環(huán)境氣溫（Tmean）與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）起病累積風(fēng)險(xiǎn)的亞組分析。

Figure 6. 不同人口學(xué)與臨床特征分層下，極端晝夜溫差（DTR）與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）起病累積風(fēng)險(xiǎn)的亞組分析。

Figure 7. 不同人口學(xué)與臨床特征分層下，極端相鄰兩日溫度變化（TCN）與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）起病累積風(fēng)險(xiǎn)的亞組分析。

Table. 由Tmean、DTR和TCN導(dǎo)致的aSAH發(fā)病的可歸因分值（AF，%，均值及95%置信區(qū)間）及相應(yīng)病例數(shù)

研究結(jié)論

這項(xiàng)全國(guó)性時(shí)間分層病例-交叉研究表明，短期極端環(huán)境溫度（無(wú)論異常偏低還是偏高）、較大的晝夜溫差，以及相鄰兩日溫度的顯著升降，均與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血起病風(fēng)險(xiǎn)的升高相關(guān)，且這種不利影響大多在暴露后3日內(nèi)體現(xiàn)。高血壓、低收入等人群在極端低溫條件下的風(fēng)險(xiǎn)升高更為明顯，老年患者及居住于北方地區(qū)的人群在極端氣溫及氣溫波動(dòng)下的風(fēng)險(xiǎn)亦呈更高趨勢(shì)。研究結(jié)果提示，有必要針對(duì)高危人群制定更為精準(zhǔn)的應(yīng)對(duì)策略，在極端氣候與短期氣溫劇烈波動(dòng)時(shí)期加強(qiáng)預(yù)警、健康教育與臨床監(jiān)測(cè)。

討 論

研究通過(guò)全國(guó)多中心病例-交叉設(shè)計(jì)，系統(tǒng)評(píng)估了短期氣象暴露與aSAH風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，極端低溫和極端高溫、較大的晝夜溫差(DTR)以及相鄰兩日溫度快速升降(TCN)，均顯著增加aSAH的短期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且這些效應(yīng)主要集中在暴露后0–2日，并可持續(xù)約3日。暴露–反應(yīng)曲線(xiàn)呈明顯的非線(xiàn)性特征，其中日均氣溫(Tmean)表現(xiàn)為U形關(guān)系，DTR呈J形關(guān)系，而TCN同樣呈U形，提示無(wú)論溫度偏離正常水平，還是短時(shí)間內(nèi)發(fā)生明顯波動(dòng)，均可能成為aSAH的觸發(fā)因素。這些結(jié)果為此前關(guān)于季節(jié)性差異和溫度影響結(jié)論不一致的研究提供了更加定量、系統(tǒng)的解釋。

進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，高血壓、低收入人群在極端低溫暴露下的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而年齡≥65歲及居住于我國(guó)北方地區(qū)的患者在極端溫度及溫度波動(dòng)下也呈現(xiàn)更高的OR值，提示其對(duì)氣象變化的敏感性更強(qiáng)。潛在機(jī)制可能包括低溫或高溫導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮、血壓劇烈波動(dòng)、血管收縮與舒張功能受損、血液黏稠度變化等，從而增加動(dòng)脈瘤壁的應(yīng)力，使原本結(jié)構(gòu)脆弱的血管更易破裂。低收入人群可能因居住及工作環(huán)境的防護(hù)條件較差而更易暴露于極端氣象事件，進(jìn)一步加劇風(fēng)險(xiǎn)。上述發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)，在短期溫度擾動(dòng)情境下，特定易感人群需被重點(diǎn)關(guān)注。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于依托全國(guó)33家三級(jí)醫(yī)院的aSAH專(zhuān)業(yè)登記系統(tǒng)，覆蓋7大地理區(qū)域，并使用1×1km高分辨率氣象數(shù)據(jù)，通過(guò)DLNM精確刻畫(huà)暴露–反應(yīng)關(guān)系及滯后效應(yīng)。同時(shí)，病例-交叉設(shè)計(jì)使每位患者自我對(duì)照，有效控制了時(shí)間不變混雜因素。研究結(jié)果提示，在寒潮、熱浪及顯著溫度波動(dòng)期間，aSAH的急性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，尤其在高危人群中更為明顯，因此可將短期溫度暴露納入aSAH的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警體系。在氣候變化導(dǎo)致極端天氣日益頻繁的背景下，加強(qiáng)對(duì)高血壓、老年及低收入等易感人群的防護(hù)與健康教育，并在醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)部?jī)?yōu)化急診資源調(diào)配，有望降低溫度相關(guān)的aSAH負(fù)擔(dān)。

• 局限性

本研究亦存在若干局限性。首先，雖然本研究納入了來(lái)自中國(guó)各個(gè)地理區(qū)域的資料，但結(jié)果主要反映的是中國(guó)人群的流行趨勢(shì)，對(duì)其他國(guó)家和地區(qū)人群的外推性有限。其次，約有近四分之一的 aSAH 患者在入院前即死亡；受中國(guó)社會(huì)文化背景影響，這部分患者通常難以及時(shí)或在倫理允許的前提下完成病因?qū)W診斷（如 CT、DSA）或尸檢。盡管研究者取得了相關(guān)死亡證明，但由于缺乏病因?qū)W證據(jù)，這部分患者無(wú)法納入研究隊(duì)列，可能對(duì)結(jié)果造成一定偏倚。最后，本研究是通過(guò)患者居住地址與氣象數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配，分析中默認(rèn)aSAH發(fā)生前數(shù)日患者主要停留在登記居住地附近，這一前提假設(shè)可能導(dǎo)致暴露評(píng)估存在一定誤差。第四，盡管大多數(shù)敏感性分析結(jié)果與主模型一致，但當(dāng)分析僅限于居住地址精確的參與者（敏感性分析中的模型12）時(shí)，效應(yīng)估計(jì)呈現(xiàn)遠(yuǎn)離“無(wú)效值”的趨勢(shì)，可能夸大了關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，因此上述結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀。

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來(lái)源：Huashan NICU