編者按：在超過一半的人類癌癥中，都有一個共同的基因發(fā)生著突變——TP53。其編碼的p53，也成為腫瘤研究領(lǐng)域最受矚目的明星蛋白之一。自1979年發(fā)現(xiàn)以來，在近半個世紀(jì)的科學(xué)探索長河中，科學(xué)界對p53了解的不斷加深，讓我們離攻克腫瘤更進一步。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也長期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進癌癥療法的開發(fā)，加速造福病患。

p53的發(fā)現(xiàn)與調(diào)節(jié)機制

p53的發(fā)現(xiàn)頗具戲劇性。1979年，科學(xué)家在研究一種名為SV40的病毒時，發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生的多功能蛋白“大T抗原”會與一種細(xì)胞內(nèi)的蛋白結(jié)合。由于這種細(xì)胞內(nèi)蛋白的分子量約為53千道爾頓，因此其被命名為p53。不過，早期研究誤以為p53是一個促進細(xì)胞癌變的“癌基因”。直到10年后，多項研究才探明真相，證實了野生型p53其實是一個強大的腫瘤抑制因子——這個轉(zhuǎn)折也標(biāo)志著癌癥研究的一個重要里程碑。

現(xiàn)在我們已經(jīng)知道，p53本質(zhì)上是一個轉(zhuǎn)錄因子，它能夠識別并結(jié)合特定DNA序列，從而開啟或關(guān)閉下游數(shù)百個基因的表達，并調(diào)控細(xì)胞的生長、分裂、修復(fù)和死亡。正因為p53的功能如此強大，其活性必須受到嚴(yán)格管制，否則正常細(xì)胞將面臨失控。

圖片來源：123RF

從機制上來看，這種調(diào)控是多層次且高度動態(tài)的。在蛋白質(zhì)水平上，細(xì)胞通過給p53蛋白添加或移除不同的化學(xué)修飾，精確控制p53的穩(wěn)定性。例如，當(dāng)DNA受損時，特定的蛋白激酶會迅速給p53“打上”磷酸化標(biāo)記，使其擺脫抑制蛋白的束縛，從而被激活；乙?；揎梽t像一個身份標(biāo)簽，決定了p53去激活哪些特定靶基因，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的不同命運；

在DNA水平上，p53可能出現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性和突變，以此改變p53的表達活性。此外，p53編碼基因具有兩個啟動子，這個區(qū)域可以被甲基化和基因沉默，同時p53還能夠被轉(zhuǎn)錄因子所激活或者抑制；

而在RNA 水平上，p53 mRNA的細(xì)胞定位、穩(wěn)定性和翻譯會受到RNA結(jié)合蛋白（例如TIA1）和非編碼RNA的調(diào)節(jié)。

挖掘p53的功能

除了誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、凋亡和衰老這三大經(jīng)典功能，近二十年的研究進一步揭示了p53的更多功能職責(zé)范圍。

例如，p53會積極參與細(xì)胞代謝過程，它廣泛抑制癌細(xì)胞偏愛的糖酵解、脂質(zhì)和核苷酸合成等代謝途徑，以此應(yīng)對癌細(xì)胞快速增殖所需的物質(zhì)和能量供給。

此外，鐵死亡是一種鐵依賴性的、由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細(xì)胞死亡方式。p53可以通過下調(diào)SLC7A11等靶基因，抑制細(xì)胞的抗氧化防御，從而在特定代謝壓力下誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，這是一種重要的新型抑癌機制。而癌癥中常見的一些p53突變體不僅會削弱p53誘導(dǎo)鐵死亡的能力，甚至?xí)@得抑制鐵死亡的新功能。

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p53在腫瘤免疫中也扮演了重要角色。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，它能間接抑制免疫檢查點蛋白PD-L1的表達，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別；在腫瘤微環(huán)境中，p53能誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，釋放信號促進抗腫瘤的巨噬細(xì)胞活化。p53的缺失或突變則會塑造一個免疫抑制的微環(huán)境，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。

為了應(yīng)對腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，p53還會在轉(zhuǎn)移的多個步驟中進行干預(yù)，例如抑制腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和運動能力；促進循環(huán)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡或鐵死亡；塑造不利于血管/淋巴管生成和促炎反應(yīng)的微環(huán)境。

p53與更多疾病

由于p53具有高度多樣的生物學(xué)功能，并廣泛參與機體正常生理活動，其活性一旦失衡，便可能引發(fā)多種疾病。研究表明，p53 在個體發(fā)育過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)控作用，異常激活的 p53與多種發(fā)育缺陷密切相關(guān)。另一方面，鑒于p53具有抑制細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移的能力，其過度活躍理論上也可能干擾依賴細(xì)胞遷移的生理過程，例如傷口愈合。

在衰老領(lǐng)域，p53的作用呈現(xiàn)出明顯的“雙刃劍”特征。一方面，p53介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)有助于清除受損細(xì)胞、維持組織穩(wěn)態(tài)，從而在一定程度上延緩衰老進程；但另一方面，若 p53觸發(fā)的 DNA 損傷應(yīng)答長期且過度激活，反而可能加速機體衰老。此外，p53引起的干細(xì)胞耗竭同樣被認(rèn)為是推動衰老的重要因素。目前，關(guān)于p53在衰老中的具體作用機制仍存在諸多未解之處。

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除了腫瘤和衰老，p53的功能還與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性疾病往往伴隨著p53水平的異常升高，這一現(xiàn)象可能與p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程有關(guān)。既往研究還提示，鐵死亡很可能是p53參與誘發(fā)神經(jīng)退行性病變的重要途徑之一。

基于上述發(fā)現(xiàn)，圍繞p53相關(guān)生理與病理過程的研究正在不斷催生新的治療思路。如今，通過多種策略增強或恢復(fù)癌細(xì)胞中p53的功能，已成為抗腫瘤治療的重要方向；另一方面，在神經(jīng)退行性疾病高風(fēng)險人群中，適度抑制p53活性或有助于疾病預(yù)防和癥狀緩解。

針對p53：帶來腫瘤治療新思路

近些年，一系列針對p53的新進展為腫瘤治療提供了新思路。2024年，《細(xì)胞》雜志一項研究就發(fā)現(xiàn)乳酸化酶AARS1能夠識別腫瘤內(nèi)的乳酸，導(dǎo)致p53因乳酸化而失活，最終促進癌癥的進展。該研究還發(fā)現(xiàn)，在許多腫瘤類型中AARS1的表達水平升高，并且與p53乳酸化水平升高、活性降低以及野生型p53患者的生存率較差相關(guān)。而β-丙氨酸可以阻止AARS1對p53的乳酸化，為癌癥的治療提供了思路。

近期，兩項研究還從不同角度揭示了體內(nèi)的糖對p53的影響，為“餓死”癌細(xì)胞提供了理論依據(jù)。一項研究發(fā)現(xiàn)身體中的葡萄糖可以通過一套復(fù)雜而精密的流程，促進p53的降解，進而加強癌細(xì)胞對葡萄糖的攝取和糖酵解，促進癌癥的進展。另一篇論文則從反方向確認(rèn)了糖對p53的影響，研究發(fā)現(xiàn)低糖條件會導(dǎo)致糖酵解產(chǎn)生的3-磷酸甘油酸（3-PGA）減少，進而促進三磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）與p53蛋白結(jié)合，導(dǎo)致p53磷酸化并獲得促進細(xì)胞凋亡的功能，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

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此外，還有研究旨在改善p53突變體，從而重新激活蛋白功能。例如，一些突變引起的單個氨基酸替換會導(dǎo)致p53蛋白內(nèi)部形成異常的疏水口袋，削弱其與DNA的有效相互作用與結(jié)合能力。針對這類突變中的特定類型，已經(jīng)有一些小分子藥物進入臨床試驗。

近期，有研究介紹了一種可以緊密結(jié)合突變口袋的候選小分子藥物，它能夠?qū)⑼蛔兊膒53蛋白恢復(fù)成野生型構(gòu)象，恢復(fù)p53的腫瘤抑制功能。在小鼠模型中，這類小分子可以在耐受劑量下抑制腫瘤生長，實現(xiàn)腫瘤消退。無論是單藥使用還是與免疫療法聯(lián)用，這款小分子都表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。根據(jù)論文信息，藥明康德為研究提供了賦能支持。

一體化平臺賦能癌癥研究

回望過去半個世紀(jì)，科學(xué)界正層層揭開p53的神秘面紗。隨著對p53調(diào)控機制與核心功能的理解不斷加深，一系列靶向p53的藥物正在為癌癥患者帶來新療法。如今，科學(xué)家們?nèi)栽诔掷m(xù)解開p53領(lǐng)域的更多謎團。每一個謎題的破解，都將為最終攻克相關(guān)疾病點燃更切實的希望之光。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，加速腫瘤創(chuàng)新療法問世，造福病患。展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，以一體化、端到端的CRDMO模式，提供高效、靈活的解決方案，持續(xù)賦能全球合作伙伴釋放創(chuàng)新潛能，加速將科學(xué)突破轉(zhuǎn)化成為新藥、好藥。

參考資料：

[1] Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression. Cancer Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.04.009

[2] Yanqing Liu et al., p53-regulated non-apoptotic cell death pathways and their relevance in cancer and other diseases. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2025) DOI: 10.1038/s41580-025-00842-3

[3] Su Y, Luo Y, Zhang P, et al. Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis. Mol Cell. 2023;S1097-2765(23)00432-X. doi:10.1016/j.molcel.2023.06.010

[4] Wu YQ, Zhang CS, Xiong J, et al. Low glucose metabolite 3-phosphoglycerate switches PHGDH from serine synthesis to p53 activation to control cell fate. Cell Res. 2023. doi:10.1038/s41422-023-00874-4

[5] Zong et al., Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis, Cell. 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.04.002

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