撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

數(shù)十年來，科學家們一直致力于揭示是什么促使癌細胞通過一種名為轉移（metastasis）的過程擴散到身體其他部位。這一多步驟事件——癌細胞離開原發(fā)灶，開始在體內“流浪”，尋找新的“家園”繼續(xù)生長，這是癌癥的一個顯著特征，與惡性程度高和預后不良相關，是導致癌癥患者死亡的主要原因。因此，迫切需要開發(fā)創(chuàng)新的治療策略。

長期以來，科學家們認為，特定器官中的營養(yǎng)供應是決定癌細胞能否成功定殖的關鍵因素。然而，Nature期刊發(fā)表的一項最新研究顛覆了這一傳統(tǒng)觀點，該研究表明，單個營養(yǎng)素的可用性并不能決定癌細胞的轉移偏好，而是多種營養(yǎng)素以及癌細胞內在特性之間復雜的相互作用共同決定了癌細胞的轉移命運。

該研究于 2026 年 1 月 7 日發(fā)表在了 Nature 期刊，論文題為：Nutrient requirements of organ-specific metastasis in breast cancer，哈佛醫(yī)學院George M. Church、Rakesh K. Jain及麻省理工學院Matthew G. Vander Heiden為論文共同通訊作者。

該研究量化了小鼠多種器官/組織中 124 種代謝物的絕對水平，并探究了其與乳腺癌細胞在不同器官中生長能力的關系。研究團隊通過基因工程改造具有廣泛轉移潛能的乳腺癌細胞，使其對特定營養(yǎng)素產生營養(yǎng)缺陷型，進而評估這些細胞在不同組織部位的定殖能力。該研究還探究了不同組織中腫瘤生長與營養(yǎng)可用性及腫瘤生物合成活性之間的關系，發(fā)現(xiàn)了單個營養(yǎng)素并不能決定乳腺癌細胞發(fā)生轉移的部位，確定了嘌呤合成是多種組織中腫瘤生長和轉移的必要條件，且這一表型與組織核苷酸可用性或腫瘤自身核苷酸合成活性無關。

這些發(fā)現(xiàn)表明，盡管某些代謝物的水平與轉移潛能相關，但單一營養(yǎng)素的水平不足以確定轉移偏好，微環(huán)境中多種營養(yǎng)素之間復雜的相互作用決定了轉移性癌癥生長的潛在部位，同時揭示了外在環(huán)境因素與內在細胞特性在影響乳腺癌細胞轉移定位中的相互依存關系。

癌細胞轉移的“營養(yǎng)地圖”

研究團隊首先繪制了小鼠多個器官的詳細“營養(yǎng)地圖”，量化了 124 種代謝物在血漿、腦脊液以及六個不同組織間質液中的絕對水平。

他們發(fā)現(xiàn)，不同器官/組織間的營養(yǎng)環(huán)境存在顯著差異：組織間質液中的許多代謝物濃度高于血漿，而腦脊液中的營養(yǎng)水平普遍較低，這可能是血腦屏障選擇性通透的結果。

有趣的是，核苷酸及相關代謝物是造成組織間差異的主要因素，而不是氨基酸。這意味著不同器官中核苷酸供應的差異可能對癌細胞定植有重要影響。

定制版“營養(yǎng)缺陷型”癌細胞

為了精確測試營養(yǎng)可用性如何影響轉移，研究團隊使用了基因編輯技術，構建了需要外部補充特定營養(yǎng)素的乳腺癌細胞系。這些細胞失去了自己制造特定營養(yǎng)素的能力，必須從環(huán)境中獲取。

研究團隊重點關注了三陰性乳腺癌細胞系，通過 CRISPR-Cas9 技術敲除了合成天冬酰胺、精氨酸、絲氨酸、脯氨酸以及嘌呤和嘧啶的關鍵基因。這些經過改造的細胞在缺乏相應營養(yǎng)的培養(yǎng)體系中無法正常增殖，但補充特定營養(yǎng)素后生長能力可以恢復。

出乎意料的結果

當將這些改造后的癌細胞注射到小鼠體內后，出現(xiàn)了令人驚訝的結果：盡管不同組織中的營養(yǎng)水平差異很大，但營養(yǎng)缺陷型細胞在低營養(yǎng)組織中的生長能力并沒有統(tǒng)一的規(guī)律。

例如，嘌呤合成通路在所有測試的細胞系和組織中都是必需的——敲除

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更重要的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，組織中特定營養(yǎng)素的濃度與其對應合成通路的重要性之間缺乏一致性。例如，盡管大腦中的絲氨酸水平較低，但抑制絲氨酸合成酶 PHGDH 對不同乳腺癌細胞系的腦轉移的影響并不一致。

代謝活動的深層洞察

為了深入了解腫瘤在不同組織中的代謝特性，研究團隊使用了碳 13 標記的葡萄糖來追蹤腫瘤細胞的代謝活動。他們發(fā)現(xiàn)，腦腫瘤和乳腺脂肪墊腫瘤的代謝特征存在顯著差異：腦腫瘤中葡萄糖衍生的氨基酸標記更高，表明大腦中的腫瘤合成氨基酸的需求更加強烈。

然而，這種增加的合成活動并不總是轉化為對相應合成通路的依賴。這表明癌細胞可能通過多種方式適應不同的營養(yǎng)環(huán)境，包括上調營養(yǎng)轉運蛋白、利用微環(huán)境中的支持細胞或從蛋白質中回收營養(yǎng)。

臨床意義與未來展望

這項研究對理解癌癥轉移機制和開發(fā)治療策略具有重要意義。它解釋了為什么針對單一代謝通路的療法在臨床上效果有限——因為癌細胞能夠通過多種機制適應不同的營養(yǎng)環(huán)境。癌細胞的代謝依賴性是由微環(huán)境中多種營養(yǎng)素的水平與影響腫瘤代謝需求的細胞內在因素之間復雜的相互作用所決定的。

這一發(fā)現(xiàn)也為未來癌癥治療提供了新思路：可能需要同時靶向多個代謝通路，或者根據腫瘤的具體特性和轉移位置設計個性化治療策略。

盡管這項研究只關注了乳腺癌，但其中揭示的原理可能適用于其他癌癥類型。隨著對腫瘤微環(huán)境代謝復雜性的理解不斷深入，將有望開發(fā)出更有效的抗轉移療法，最終改善癌癥患者的生存前景。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09898-9