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本文重點(diǎn)摘要

新生兒缺氧缺血性腦損傷是導(dǎo)致嬰幼兒死亡和長期神經(jīng)殘疾的主要原因，現(xiàn)有唯一的有效療法——治療性低溫（TH），其保護(hù)作用仍存在局限。近日，一項(xiàng)發(fā)表于國際權(quán)威期刊的研究為這一臨床困境帶來了突破性思路：

（1）研究人員創(chuàng)新性地采用鼻腔給藥方式，將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞作為“細(xì)胞快遞”精準(zhǔn)遞送至損傷大腦，既可獨(dú)立起效，更能與低溫療法協(xié)同，產(chǎn)生1+1>2的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。

（2）鼻滴間充質(zhì)干細(xì)胞，通過釋放一系列活性因子，不僅能顯著抑制高達(dá)75%的炎癥反應(yīng)，還將腦灰質(zhì)損傷面積減少了42%，同時(shí)促使神經(jīng)再生能力提升2倍以上。

（3）更關(guān)鍵的是，聯(lián)合療法成功突破了傳統(tǒng)6小時(shí)的治療時(shí)間窗，即使在損傷10天后干預(yù)，仍能有效修復(fù)大腦，為錯(cuò)過早期治療的患兒帶來了新的希望。

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本期撰文：福建醫(yī)科 YANG

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

當(dāng)新生兒因缺氧缺血導(dǎo)致腦損傷，留給醫(yī)生的黃金救治窗口往往只有短短6小時(shí)。傳統(tǒng)治療性低溫療法療效也有限。如何突破這一治療瓶頸？

最新發(fā)表在《Annals of Neurology》 上的研究[1]，帶來了一項(xiàng)新的解決方案：研究者進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)創(chuàng)新性地將臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞通過鼻腔給藥，送達(dá)受傷的大腦。令人驚喜的是，這種方法不僅單獨(dú)使用時(shí)效果顯著，更能與低溫療法強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，產(chǎn)生 1+1>2 的協(xié)同效應(yīng)，為無數(shù)患者點(diǎn)燃了新希望。

鼻滴間充質(zhì)干細(xì)胞，

24小時(shí)內(nèi)遍布全腦，發(fā)揮修復(fù)作用

為了驗(yàn)證新療法的可行性，研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了標(biāo)準(zhǔn)的新生兒缺氧缺血腦損傷小鼠模型。隨后，研究者將帶有熒光標(biāo)記的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，像滴鼻劑一樣，通過鼻腔給予受傷的小鼠。那么，這些細(xì)胞是如何進(jìn)入大腦的呢？

圖片來自文獻(xiàn)1

神奇的人體自有其通道。研究人員發(fā)現(xiàn)，損傷后的大腦會“呼救”，釋放出CCL2、CCL3等趨化因子信號。而干細(xì)胞表面則“裝備”了對應(yīng)的CCR1、CCR2等受體。就像聽到了準(zhǔn)確的GPS導(dǎo)航，干細(xì)胞通過 “嗅神經(jīng)-腦脊液”通路，在給藥后短短2小時(shí)內(nèi)就抵達(dá)了大腦的嗅球區(qū)域，并在24小時(shí)內(nèi)均勻分布到全腦，精準(zhǔn)“奔赴”損傷現(xiàn)場。

抵達(dá)現(xiàn)場的干細(xì)胞，并非通過自身變成神經(jīng)元來直接替代受損細(xì)胞。它們更像一個(gè)高度智能的微型藥廠，通過釋放一系列活性因子，實(shí)施雙線救援：

干細(xì)胞釋放活性因子，發(fā)揮修復(fù)作用

1、抗炎“消防”：在炎癥前線，干細(xì)胞分泌的HGF、IL-1RA等因子，能強(qiáng)力抑制過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的免疫細(xì)胞）。實(shí)驗(yàn)顯示，這使小鼠腦內(nèi)的炎癥標(biāo)志物 IBA1+面積減少了62%，促炎因子TNF-α的分泌降低了75%，為大腦撲滅了致命的“炎癥之火”。

2. 促再生“重建”：在修復(fù)后方，干細(xì)胞釋放的GCSF、LIF等神經(jīng)營養(yǎng)因子，則扮演了“建筑師”的角色。它們創(chuàng)造了有利于神經(jīng)再生的微環(huán)境，使神經(jīng)干細(xì)胞分化為成熟神經(jīng)元的數(shù)量增加了2.3倍，新生神經(jīng)元的復(fù)雜程度也顯著提升[1]。

鼻滴干細(xì)胞：從功能改善到腦結(jié)構(gòu)保護(hù)

這種雙管齊下的修復(fù)機(jī)制，最終轉(zhuǎn)化為了實(shí)實(shí)在在的療效。研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭┝棵靼l(fā)現(xiàn)，0.5×10?個(gè)干細(xì)胞便能顯著改善小鼠的感覺運(yùn)動(dòng)功能。

而更高劑量（2.0×10?）的治療，則帶來了更深刻的腦結(jié)構(gòu)保護(hù)，將MAP2陽性的灰質(zhì)損傷面積減少了42%。這意味著，關(guān)鍵的腦組織得到了有效留存。

圖片來自文獻(xiàn)1

更令人鼓舞的是，研究證實(shí)了不同捐贈者來源的干細(xì)胞，其治療效果差異不顯著。這一發(fā)現(xiàn)為未來標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化生產(chǎn)細(xì)胞藥品奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)，讓療法更具可推廣性。

鼻滴干細(xì)胞聯(lián)合低溫療法，打破“時(shí)間窗”魔咒

當(dāng)前低溫療法最大的局限之一，就是必須在損傷后6小時(shí)的“黃金時(shí)間窗”內(nèi)啟動(dòng)，這在實(shí)際臨床中往往難以保證。而這項(xiàng)研究最具臨床意義的突破正在于此：干細(xì)胞療法與低溫療法聯(lián)用，不僅效果疊加，更能極大延長治療窗口。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

實(shí)驗(yàn)表明，即使在損傷10天后再進(jìn)行干細(xì)胞干預(yù)，依然能減少39% 的腦損傷體積?！暗蜏乇Ｗo(hù)”+“干細(xì)胞修復(fù)” 的組合，將遠(yuǎn)期腦灰質(zhì)保留率從單純低溫的58%，顯著提升至74%，為錯(cuò)過早期治療的患兒提供了寶貴的二次機(jī)會[1]。

小結(jié)

這項(xiàng)研究為我們勾勒出一幅未來新生兒腦損傷治療的嶄新圖景：當(dāng)新生兒發(fā)生缺氧缺血時(shí)，醫(yī)生不僅可以啟動(dòng)低溫保護(hù)，還能通過鼻腔滴入“修復(fù)細(xì)胞”。這些細(xì)胞像一支智能特種部隊(duì)，沿著神經(jīng)通路精準(zhǔn)潛入大腦，一邊撲滅炎癥，一邊重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。即使患兒轉(zhuǎn)診延誤，這道“細(xì)胞保險(xiǎn)”依然能發(fā)揮作用。

從臍帶中提取的間充質(zhì)干細(xì)胞，因其來源豐富、免疫原性低、增殖能力強(qiáng)，一直是再生醫(yī)學(xué)的明星。如今，鼻內(nèi)給藥這一無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)的方式，有望推動(dòng)其更為廣泛的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

參考文獻(xiàn)：

[1] de Theije CGM, De Palma ST, Vaes JEG, et al. Intranasal Wharton's Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy, Alone or in Conjunction With Therapeutic Hypothermia, Alleviates Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Mice. Ann Neurol. 2025;98(6):1380-1394. doi:10.1002/ana.78000

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