衰老會(huì)顯著增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其特征是進(jìn)行性心臟功能障礙。血管微環(huán)境對(duì)于維持心臟穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，然而，衰老過程中內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的損傷機(jī)制目前仍不清楚。

2026年1月6日，來自法蘭克福歌德大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在心血管頂級(jí)期刊European Heart Journal雜志發(fā)表題為“Endothelial ZBTB16: a molecular shield against cardiac aging”的文章。

該研究本揭示了內(nèi)皮細(xì)胞依賴性心臟衰老的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)含鋅指和BTB 域16（ZBTB16）在對(duì)抗心臟衰老過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

為了研究心臟內(nèi)皮細(xì)胞衰老的表觀遺傳調(diào)控，研究人員利用snATAC-seq技術(shù)分析了年輕和年老小鼠心臟的基因表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)在下調(diào)基因中ZBTB16尤為突出。此外，ZBTB16在老年人和小鼠以及射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭和心肌肥厚患者心臟內(nèi)皮組織中表達(dá)也顯著下調(diào)。

為了研究其內(nèi)皮細(xì)胞特異性功能，研究人員使用 siRNA 在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (HUVEC) 中沉默了 ZBTB16。發(fā)現(xiàn)ZBTB16敲低顯著損害了內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)形成，并抑制了血管生成芽的形成。更重要的是，ZBTB16敲低顯著增加了細(xì)胞衰老。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在幼鼠中敲除Zbtb16基因，會(huì)導(dǎo)致過早衰老、舒張功能障礙以及促纖維化和炎癥因子分泌增加。ZBTB16缺陷小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞上清液可激活成纖維細(xì)胞、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大并損害神經(jīng)元萌芽。值得指出的是，ZBTB16的過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)衰老內(nèi)皮細(xì)胞和老年小鼠中的這些效應(yīng)，并減輕舒張功能障礙。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，核受體相互作用蛋白1是ZBTB16的下游靶點(diǎn)，其表達(dá)受到抑制，從而限制成纖維細(xì)胞活化和促纖維化信號(hào)傳導(dǎo)。

總的來說，本研究發(fā)現(xiàn)ZBTB16是一種關(guān)鍵的內(nèi)皮調(diào)節(jié)因子，它通過維持血管微環(huán)境穩(wěn)態(tài)和限制促纖維化信號(hào)傳導(dǎo)，在衰老過程中保護(hù)心臟功能。ZBTB16的缺失會(huì)加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老并促進(jìn)舒張功能障礙，而其過表達(dá)則可以逆轉(zhuǎn)老年小鼠的這些效應(yīng)。未來需要開展更多研究，探索將ZBTB16作為預(yù)防年齡相關(guān)性心臟功能障礙的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://academic.oup.com/eurheartj/advancearticle/doi/10.1093/eurheartj/ehaf1063/8415497