長(zhǎng)期以來，大腦發(fā)育與功能的研究多聚焦于神經(jīng)元，而對(duì)代謝在其中的調(diào)控作用知之甚少。尤其各類代謝物如何精確調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育與功能，更是領(lǐng)域內(nèi)的重要空白。谷氨酰胺-谷氨酸循環(huán)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中至關(guān)重要的代謝耦合過程，不僅維持神經(jīng)遞質(zhì)平衡，更可能潛在地調(diào)控神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育與可塑性。

2025年1月2 日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院秦松教授、附屬口腔醫(yī)院高雋教授與北京腦科學(xué)與類腦研究所戈鵡平團(tuán)隊(duì)合作，在Protein & Cell上發(fā)表了題為Glutamine synthetase sustains cortical circuit development via mTOR-mediated astrocyte maturation的研究論文。該研究首次揭示，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的關(guān)鍵代謝酶——谷氨酰胺合成酶（GS），通過維持細(xì)胞內(nèi)氨基酸穩(wěn)態(tài)并激活mTOR信號(hào)通路，主導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的成熟進(jìn)程，從而為大腦皮層神經(jīng)環(huán)路的正常發(fā)育提供不可或缺的支撐。

發(fā)育時(shí)空中的代謝轉(zhuǎn)換

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在胚胎期，GS高表達(dá)于神經(jīng)干細(xì)胞中；出生后，其表達(dá)迅速切換至星形膠質(zhì)細(xì)胞，且酶活性在星形膠質(zhì)細(xì)胞快速成熟期達(dá)到峰值，提示GS在發(fā)育不同階段可能扮演不同角色。

出生后GS缺失導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育遲滯與神經(jīng)環(huán)路缺陷

利用皮層特異性敲除GS的小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)觀察到，GS缺失對(duì)胚胎期神經(jīng)發(fā)生影響不大，但在出生后則引發(fā)嚴(yán)重異常。敲除小鼠大腦皮層變薄，星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)育受阻，無法形成復(fù)雜精細(xì)的突起，呈現(xiàn)“不成熟”狀態(tài)。這直接導(dǎo)致神經(jīng)元樹突生長(zhǎng)受阻、突觸數(shù)量減少、功能減弱，并引發(fā)小鼠運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)與社交行為異常。

關(guān)鍵的挽救實(shí)驗(yàn)表明，飲食補(bǔ)充谷氨酰胺可部分改善星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)缺陷和突觸密度，證明GS通過其催化產(chǎn)物谷氨酰胺發(fā)揮核心支持作用（圖1）。

鎖定失調(diào)的mTOR通路

通過單細(xì)胞核RNA測(cè)序與代謝組學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)GS缺失導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺等氨基酸代謝紊亂，成熟相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，而損傷反應(yīng)相關(guān)基因（如ApoE）異常上調(diào)。進(jìn)一步機(jī)制探索顯示，mTOR信號(hào)通路在GS缺失的星形膠質(zhì)細(xì)胞中被特異性抑制，其下游關(guān)鍵蛋白磷酸化水平顯著降低（圖2）。

構(gòu)建“代謝 – 信號(hào) – 功能”因果鏈

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了明確的機(jī)制模型：在出生后關(guān)鍵窗口期，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過GS維持谷氨酰胺代謝穩(wěn)態(tài)。充足的谷氨酰胺及其代謝物不僅作為生物合成原料，更作為信號(hào)分子激活mTOR通路。活躍的mTOR信號(hào)進(jìn)而驅(qū)動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的合成代謝，支持其完成形態(tài)與功能成熟，從而保障突觸形成與環(huán)路構(gòu)建。GS缺失則導(dǎo)致該因果鏈斷裂，引發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育遲滯及后續(xù)神經(jīng)環(huán)路缺陷（圖1）。

圖1. GS通過維持谷氨酰胺代謝與激活mTOR信號(hào)驅(qū)動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞成熟，進(jìn)而支持皮層環(huán)路發(fā)育

意義與展望：連接神經(jīng)發(fā)育與疾病的橋梁

該研究闡明了星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)在的代謝檢查點(diǎn)機(jī)制，揭示mTOR通路對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞自身合成谷氨酰胺的高度依賴。這一發(fā)現(xiàn)為理解相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥譜系障礙）提供了新視角：GS功能失調(diào)或mTOR信號(hào)異?？赡軐?dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞支持功能不足。同時(shí)，研究早期觀察到的ApoE上調(diào)現(xiàn)象，也為探索代謝異常如何增加未來神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)提供了新線索。

此項(xiàng)研究突破性地揭示了大發(fā)育中一個(gè)由代謝酶主導(dǎo)的新調(diào)控層級(jí)：星形膠質(zhì)細(xì)胞通過GS進(jìn)行內(nèi)在代謝編程，激活mTOR信號(hào)以完成自身成熟，從而為整個(gè)皮層神經(jīng)環(huán)路的搭建提供堅(jiān)實(shí)的“基建”支持。該成果不僅深化了對(duì)大腦發(fā)育代謝調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為未來靶向膠質(zhì)細(xì)胞代謝干預(yù)相關(guān)腦疾病提供了新的理論依據(jù)。

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士、附屬口腔醫(yī)院在站博士后公丕芳為本文第一作者，戈鵡平實(shí)驗(yàn)室博士研究生陳曉麗在單細(xì)胞測(cè)序分析、段樹民實(shí)驗(yàn)室博士研究生叢瑋在電生理記錄方面作出重要貢獻(xiàn)。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院段樹民院士在研究設(shè)計(jì)與學(xué)術(shù)討論中給予的寶貴指導(dǎo)與支持。 本研究得到洪文童博士、劉依彤博士以及研究生戚桂波、周雨嫣、宋璇、王振儒、冷展夢(mèng)等成員的積極協(xié)助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf112

制版人： 十一

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