脊髓損傷嚴重影響損傷平面以下的感覺、運動、自主神經(jīng)功能。目前，脊髓損傷后的神經(jīng)修復(fù)缺乏有效的治療方法，故而相關(guān)的研究是神經(jīng)科學領(lǐng)域的一大重要議題。

2026年1月5日，倫敦帝國理工學院的Simone Di Giovanni團隊（宋雅玥為第一作者）在Cell上發(fā)表研究A glycolytic shunt via the pentose phosphate pathway is a metabolic checkpoint for nervous system sensory homeostasis and axonal regeneration。作者揭示了磷酸戊糖途徑(PPP)為神經(jīng)系統(tǒng)的一個“代謝檢查點”，該通路能夠依據(jù)生理或損傷狀態(tài)，在維持感覺穩(wěn)態(tài)與促進軸突再生兩種狀態(tài)間進行切換，同時作者為脊髓損傷的治療提供了基于代謝調(diào)控的新思路。

研究人員利用背根神經(jīng)節(jié)(DRG) 神經(jīng)元這一獨特模型展開研究。這類感覺神經(jīng)元的軸突分為兩支：一支投射至外周神經(jīng)系統(tǒng)（如坐骨神經(jīng)），受損后可再生；而另一支投射至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如脊髓），損傷后無法再生。以往研究多集中于尋找調(diào)控損傷后再生的特異性信號分子，而他們 提出 這種再生能力的差異可能源于兩條軸突分支先天激活了不同的分子程序。為驗證這一假設(shè)，研究人員對 DRG 分別投射至外周和中樞的軸突軸漿進行了蛋白質(zhì)組學分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個顯著分布差異： PPP 的相關(guān)蛋白在外周軸突中特異性富集。PPP是葡萄糖代謝的一個重要分支，其主要功能是生成還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和核糖-5-磷酸（R5P）。NADPH有助于維持細胞的氧化還原平衡，R5P則是合成核苷酸（如RNA和DNA）的關(guān)鍵前體。在正常生理狀態(tài)下，當外周軸突受到機械刺激（如觸覺）時，PPP被激活，產(chǎn)生NADPH，及時清除產(chǎn)生的活性氧（ROS），維持感覺功能的穩(wěn)態(tài)。

當外周神經(jīng)受損時，PPP被進一步激活，葡萄糖代謝流向R5P的合成，這為RNA合成提供了充足原料，同時產(chǎn)生的NADPH對抗損傷引起的氧化應(yīng)激，進而支持修復(fù)再生。然而脊髓損傷后缺乏觸發(fā)該代謝程序的有效信號。外周軸突由于長期經(jīng)歷機械刺激，已處于“預(yù)適應(yīng)”狀態(tài)，損傷后能迅速激活修復(fù)程序，而中樞軸突由于缺乏這種預(yù)適應(yīng)，導(dǎo)致再生程序無法啟動。 而在 脊髓損傷模型中過表達 PPP 關(guān)鍵酶 TKT，或口服補充PPP的代謝產(chǎn)物D-核糖，則能顯著促進軸突生長，改善小鼠的感覺和運動功能恢復(fù)。 在機制上，P PP 的激活通過兩個關(guān)鍵方式支持脊髓損傷后的軸突生長：一是從代謝角度提供核苷酸原料，增強線粒體氧化磷酸化，滿足軸突生長的高代謝需求；二是其可以重新啟動神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄程序，從而支持再生。

總之，這項研究不僅闡明了PPP作為連接生理穩(wěn)態(tài)與損傷修復(fù)的代謝檢查點，更提出了通過調(diào)控內(nèi)在代謝狀態(tài)，激活PPP來治療脊髓損傷的治療策略。

倫敦帝國理工學院博士生宋雅玥為本文第一作者，倫敦帝國理工學院 Prof. Simone Di Giovanni 為本文通訊作者。此項工作得到上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院童雪梅課題組，上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院孔貴萍/周魯明課題組的大力協(xié)助。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.003

制版人： 十一

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