突觸丟失是阿爾茨海默病發(fā)生和進展過程中最早出現(xiàn)的核心病理特征之一。近年來的研究表明，異常激活的小膠質(zhì)細胞可通過補體系統(tǒng)錯誤地 “ 標記 ” 并吞噬功能性突觸，從而加速神經(jīng)環(huán)路退化。然而，針對這一病理過程的有效藥物干預策略仍然十分有限。

近日，慕尼黑大學（ LMU ）神經(jīng)病理學研究中心（ ZNP ）聯(lián)合德國神經(jīng)退行性疾病中心（ DZNE ），由Yuan Shi和JochenHerms共同領(lǐng)導 的研究團隊在 Brain 期刊在線發(fā)表題為Pioglitazone attenuates complement-mediated microglial synaptic engulfment in an Alzheimer’s disease model的研究論文。該研究在阿爾茨海默病小鼠模型中證實，吡格列酮能夠顯著減弱補體介導的小膠質(zhì)細胞突觸吞噬作用，從而保護神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)。

研究團隊結(jié)合縱向在體雙光子成像、多通道免疫組織化學、超分辨率共聚焦顯微鏡以及三維重建技術(shù)，對突觸 — 小膠質(zhì)細胞相互作用進行了系統(tǒng)分析。結(jié)果顯示，連續(xù) 4 周的吡格列酮治療不僅維持了樹突棘密度，還顯著提高了突觸的長期穩(wěn)定性。

機制研究表明，吡格列酮可顯著減少突觸表面的補體蛋白 C1q 沉積，從而抑制補體依賴性的小膠質(zhì)細胞突觸吞噬過程。這一發(fā)現(xiàn)提示，吡格列酮并非僅通過抗炎或代謝調(diào)節(jié)發(fā)揮神經(jīng)保護作用，而是直接參與調(diào)控突觸穩(wěn)態(tài)。

吡格列酮可減弱阿爾茨海默病模型中小膠質(zhì)細胞對突觸的異常吞噬。

超分辨率成像顯示，在阿爾茨海默病小鼠中，小膠質(zhì)細胞聚集于淀粉樣斑塊周圍并吞噬突觸結(jié)構(gòu)；經(jīng)吡格列酮處理后，小膠質(zhì)細胞溶酶體內(nèi)突觸成分明顯減少，提示該藥物有助于保護突觸連接、減緩早期突觸丟失。

“ 我們早已認識到，小膠質(zhì)細胞在大腦發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病中通過突觸修剪發(fā)揮著關(guān)鍵作用， ” 該研究第一作者 祖娟 博士 與共同第一作者 李聰 博士 和 崔漠塵 博士 表示， “ 但吡格列酮能夠通過調(diào)節(jié)補體信號通路，精準影響這一過程， 這點令人印象深刻。也為之后針對與突觸病理的治療打開了新的思路。 ”

研究人員認為，該研究為吡格列酮在阿爾茨海默病早期階段的藥物再利用（ drug repurposing ）提供了重要的理論基礎，也為以突觸保護為核心靶點的治療策略開辟了新的研究方向。

祖娟 博士、 李聰 博士和 崔漠塵 博士為本文的共同第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1093/brain/awaf462

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。