聊砌塊，說化學(xué)

本文開發(fā)了一種實用且可擴(kuò)展的烯基硼酸酯脫氧氟化方案，使用 Deoxo-Fluor 作為脫氧氟化試劑，并將底物預(yù)轉(zhuǎn)化為三氟硼酸鹽，高效、溫和地將單氟化片段引入復(fù)雜分子骨架，實現(xiàn)了多種芐基和烯丙基醇的高效氟轉(zhuǎn)化。

關(guān)鍵詞：烯基硼酸酯，氟化反應(yīng)

DIO：10.1021/acsorginorgau.5c00112

氟化策略

氟化片段的策略性摻入已被證明是優(yōu)化化合物特性的有力工具，包括設(shè)計用于治療ER 陽性、HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 GDC-0927 及其改進(jìn)版本 Giredestrant（GDC-9545）。

氟化有機(jī)硼化合物的構(gòu)建

氟化有機(jī)硼化合物的構(gòu)建可通過引入硼片段、安裝氟或兩種方法結(jié)合。在廣泛用于引入氟化取代基的其他方法中，脫氧氟化方法發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

反應(yīng)條件

本文開發(fā)出一種實用且可擴(kuò)展的羥烷基取代芳基和烯基硼酸酯脫氧氟化方案，以模型底物 1a/4a 為研究對象，對脫氧氟化反應(yīng)條件進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化。

核心反應(yīng)體系

通過實驗產(chǎn)量與產(chǎn)率對比，確定該反應(yīng)的核心體系。

以化合物4a為底物時，對反應(yīng)條件進(jìn)行輕微優(yōu)化，將離子三氟硼酸鹽片段轉(zhuǎn)化為非極性頻那醇酯，實現(xiàn)了硼酸酯的完全轉(zhuǎn)化，并通過兩步以 83% 的產(chǎn)率分離出頻那醇 5a。

底物范圍

適用底物類型

• 涵蓋伯、仲、叔各級芐基醇和烯基醇，產(chǎn)物產(chǎn)率在 28%-87% 之間；

• 耐受酯基、NBoc 保護(hù)氨基等多種官能團(tuán)，可直接制備功能化氟化分子；

• 對于鄰/間/對位取代的芳基醇，通過靈活調(diào)整試劑（部分底物改用 XtalFluor-E），可將目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率提升至 45%-52%。

反應(yīng)局限性

• 含 C(sp3)-B 鍵的飽和硼酸酯、環(huán)己烯衍生硼酸酯、雜環(huán)硼酸酯及酚類化合物反應(yīng)效果不佳，產(chǎn)物多為未定義的聚合物；

• 部分特殊取代底物（如鄰/間位取代芐基醇）初始產(chǎn)率較低，需通過更換試劑改善。

產(chǎn)物應(yīng)用

氧化反應(yīng)

氟化硼酸酯（或直接使用脫氧氟化反應(yīng)后的粗制三氟硼酸鹽）與 H2O2反應(yīng)，可高效生成相應(yīng)的酚衍生物，產(chǎn)率最高達(dá) 80%。

反應(yīng)優(yōu)勢：無需繁瑣的硼保護(hù)基轉(zhuǎn)化與純化步驟，大幅簡化流程。

Suzuki 交叉偶聯(lián)反應(yīng)

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，氟化硼酸酯能與含嘧啶、惡唑等雜環(huán)的溴化物高效發(fā)生 C-C 偶聯(lián)反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率在 28%-89% 之間。

反應(yīng)優(yōu)勢：耐受未保護(hù)的醇羥基、酯基，還能兼容酮羰基、醛基等敏感官能團(tuán)，為復(fù)雜雜環(huán)分子的合成提供了便捷路徑。

總結(jié)

本文建立了一套實用的烯基硼酸酯脫氧氟化方案——底物兼容性廣、官能團(tuán)耐受性強(qiáng)、可擴(kuò)展性好，且產(chǎn)物應(yīng)用場景豐富，能夠高效地將單氟化脂肪族片段引入目標(biāo)分子，為藥物化學(xué)中優(yōu)化藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)、材料科學(xué)中調(diào)控分子功能提供了強(qiáng)有力的合成工具。