中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì). 肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療路徑專家共識(shí)（2025版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2025, 47(12): 1152-1165. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250623-00286 .

摘 要

肺癌骨轉(zhuǎn)移是晚期肺癌患者常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術(shù)和骨放療等骨相關(guān)事件，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)組織呼吸科、腫瘤科、骨科、放療、核醫(yī)學(xué)科、影像科及口腔頜面外科醫(yī)師，結(jié)合國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，反復(fù)磋商和充分討論制定，從肺癌骨轉(zhuǎn)移篩查、診斷、治療策略、骨靶向藥物治療策略及不良反應(yīng)管理、局部治療、療效評(píng)估等6個(gè)角度提出了9條共識(shí)建議，供相關(guān)醫(yī)務(wù)人員參考使用。共識(shí)的制定將為臨床醫(yī)師提供科學(xué)、實(shí)用的診療參考，以期改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；骨轉(zhuǎn)移；篩查；診斷；治療；診療路徑；專家共識(shí)

骨骼是肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要部位之一，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約30%～40%。隨著晚期肺癌患者生存時(shí)間的延長，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增高。肺癌骨轉(zhuǎn)移的常見部位包括脊柱、骨盆、肋骨和四肢長骨。其中，脊柱是最易受累的部位，約有40%～50%的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生在脊柱，導(dǎo)致脊髓壓迫、神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。晚期肺癌患者一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術(shù)和骨放療等骨相關(guān)事件（skeletal related events， SREs），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。為進(jìn)一步規(guī)范肺癌骨轉(zhuǎn)移的診療流程，改善患者預(yù)后，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)組織多學(xué)科專家，結(jié)合國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過反復(fù)磋商和充分討論，形成本臨床診療路徑專家共識(shí)，旨在為各級(jí)臨床醫(yī)師提供兼顧科學(xué)性、實(shí)用性與普適性的診療參考。

一

證據(jù)與方法

本共識(shí)由中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專委會(huì)發(fā)起和組織撰寫，參加共識(shí)制定的專家組成員包括呼吸科、腫瘤科、骨科、放療、核醫(yī)學(xué)科、影像科及口腔頜面等多學(xué)科專家。通過專家組組長與執(zhí)筆作者討論匯總肺癌骨轉(zhuǎn)移診療臨床實(shí)踐中面臨的重要問題，進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索并梳理已發(fā)表的臨床研究證據(jù)，專家組成員對(duì)共識(shí)內(nèi)容經(jīng)過充分討論以及對(duì)關(guān)鍵問題進(jìn)行投票，匯總專家意見及投票結(jié)果，最終形成共識(shí)推薦內(nèi)容。

本共識(shí)的文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)中英文數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞包括“l(fā)ung cancer”“bone metastasis”“diagnosis”“treatment”；中文檢索詞以“肺癌”“骨轉(zhuǎn)移”“診斷”“治療”為主。檢索時(shí)間段為建庫至2025年2月10日。本共識(shí)根據(jù)專家組投票的一致性將推薦等級(jí)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，推薦等級(jí)見表1。

二

肺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后與機(jī)制

1. 生存預(yù)后：骨轉(zhuǎn)移會(huì)引起SREs，包括病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術(shù)和骨放療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，與較差的生存預(yù)后相關(guān)，尤其當(dāng)患者出現(xiàn)承重骨病理性骨折、高鈣血癥或脊髓壓迫等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，造成患者活動(dòng)能力受限或因承重骨（如脊柱、股骨等）病理性骨折導(dǎo)致長期臥床，增加墜積性肺炎、肺部感染、深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致患者死亡加速。晚期肺癌患者一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移顯著影響患者生存。國內(nèi)一項(xiàng)大型回顧性流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間僅為11.53個(gè)月，1、2和5年的生存率分別為51%、17%和8%。因此，在肺癌初診時(shí)及治療隨訪期應(yīng)全程關(guān)注骨轉(zhuǎn)移篩查，以期早發(fā)現(xiàn)早治療，從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。

2. 發(fā)病機(jī)制：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移按病變特征可分為溶骨性、成骨性和混合性。肺癌的骨轉(zhuǎn)移大部分為溶骨性，屬于發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)較高的骨轉(zhuǎn)移類型。其發(fā)生機(jī)制中，RANK與RANKL信號(hào)通路起重要作用，腫瘤細(xì)胞分泌甲狀旁腺激素相關(guān)肽，促進(jìn)成骨細(xì)胞表達(dá)過量RANKL，與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的受體RANK結(jié)合，激活破骨細(xì)胞的分化、成熟和活化，促進(jìn)骨質(zhì)破壞和溶解；骨質(zhì)溶解釋放出促進(jìn)腫瘤生長的因子，形成惡性循環(huán)。即使是成骨性骨轉(zhuǎn)移，也存在RANK-RANKL通路的過度活躍，且成骨性骨轉(zhuǎn)移形成的病理性成骨結(jié)構(gòu)紊亂、力學(xué)性能差，仍有發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)，也需要進(jìn)行積極的骨靶向藥物治療。

三

診斷

肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷對(duì)準(zhǔn)確分期和指導(dǎo)治療至關(guān)重要。肺癌發(fā)病隱匿，確診時(shí)往往已進(jìn)展至晚期，肺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為9個(gè)月，因此需要密切關(guān)注肺癌患者的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，盡早篩查骨轉(zhuǎn)移，及時(shí)啟用骨靶向藥物治療，從而延遲或降低SREs的發(fā)生，提高患者的預(yù)后生存。

（一）影像學(xué)診斷

1. 放射性核素骨顯像（emission computed tomography， ECT）：ECT通常被稱為骨掃描，原理是利用示蹤劑如锝標(biāo)記的亞甲基二膦酸鹽［technetium（99mTc） methylene diphosphonate，99mTc-MDP］在成骨細(xì)胞活性增加的部位蓄積的特性，反映骨代謝變化，進(jìn)而提示肺癌骨轉(zhuǎn)移的早期存在，特別是對(duì)發(fā)現(xiàn)成骨性轉(zhuǎn)移具有獨(dú)特的優(yōu)勢，具有靈敏度高、全身成像不易漏診的優(yōu)點(diǎn)。由于除骨轉(zhuǎn)移瘤之外的其他骨病變也可出現(xiàn)核素濃聚，呈現(xiàn)假陽性結(jié)果，因此ECT診斷骨轉(zhuǎn)移的特異度較低，推薦其作為肺癌骨轉(zhuǎn)移的優(yōu)選初篩檢測，特別是有骨轉(zhuǎn)移高危因素的人群（如骨痛、高鈣血癥、高堿性磷酸酶、脊髓壓迫癥狀、病理性骨折等）。在確診肺癌時(shí)的分期檢查建議包含ECT，之后每年行至少1次骨掃描監(jiān)測，動(dòng)態(tài)對(duì)比對(duì)于臨床決策具有重要意義。

單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography， SPECT）/CT技術(shù)將SPECT的功能代謝顯像和CT的形態(tài)解剖顯像融合互補(bǔ)，在對(duì)病灶進(jìn)行準(zhǔn)確定位的同時(shí)對(duì)骨折、炎性病變等容易造成SPECT檢查假陽性的病變進(jìn)行鑒別，減少假陽性；同時(shí)還能檢出低放射性濃聚骨轉(zhuǎn)移病灶，減少假陰性，提升了檢查的準(zhǔn)確性，SPECT/CT是對(duì)常規(guī)骨掃描的有效補(bǔ)充。

2. X線：X線檢查由于空間分辨率高、操作簡單、費(fèi)用低廉、輻射較小、有一定特異性，臨床上常用于骨痛患者的初步影像學(xué)檢查。骨病灶在X線攝影上可能表現(xiàn)為低骨密度或無骨密度區(qū)（骨溶解），骨小梁結(jié)構(gòu)破壞或缺失，或者硬化性病變或邊緣。一般認(rèn)為骨質(zhì)破壞須達(dá)到一定程度（骨密度降低30%～75%），才能在X線片上出現(xiàn)明顯病變，因此X線平片相比ECT，對(duì)早期骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷往往特異度較高而靈敏度較低，在骨髓內(nèi)轉(zhuǎn)移未累及骨皮質(zhì)時(shí)，易被高密度皮質(zhì)掩蓋而漏診，因此常比ECT顯示骨轉(zhuǎn)移灶晚3～6個(gè)月，大多用于對(duì)有臨床癥狀的部位或其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的異常進(jìn)行補(bǔ)充評(píng)估，或作為隨訪的基本手段。

3. CT：CT在檢測骨轉(zhuǎn)移瘤方面，相較于傳統(tǒng)的X線平片，具有更高的靈敏度，實(shí)現(xiàn)骨皮質(zhì)的高分辨率顯像，對(duì)骨質(zhì)破壞及其周圍軟組織腫塊的識(shí)別更精準(zhǔn)。通過調(diào)整CT窗寬和窗位，可以優(yōu)化不同組織結(jié)構(gòu)的顯像效果。一般可分為肺窗、軟組織窗（也稱縱隔窗）和骨窗。骨窗是用于觀察骨病灶最佳的CT窗，而肺窗和軟組織窗不能用于檢查骨病灶。胸部CT常規(guī)的肺窗和縱隔窗很難發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤，特別是骨轉(zhuǎn)移早期、肋骨輕度破壞、無軟組織腫塊時(shí)更易漏診。CT骨窗能清晰顯示骨質(zhì)破壞（溶骨性病變）、骨質(zhì)形成（成骨性病變）及骨小梁改變，特別適用于早期發(fā)現(xiàn)微小病灶及評(píng)估骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷程度。而增強(qiáng)CT則進(jìn)一步有助于展示骨轉(zhuǎn)移瘤的血供特征，以及病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系。對(duì)于全身骨顯像檢查結(jié)果陽性但X線平片未能發(fā)現(xiàn)異常、有局部癥狀、疑似骨轉(zhuǎn)移或存在MRI檢查禁忌的患者，CT檢查顯得尤為有價(jià)值。

4. MRI：MRI對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的診斷有較高的靈敏度，但特異度不高，能通過多平面、多序列成像觀察，更準(zhǔn)確地顯示轉(zhuǎn)移侵犯部位、范圍以及周圍軟組織侵犯及脊髓壓迫情況；增強(qiáng)MRI通過造影劑在血管和組織中的分布差異增強(qiáng)病變對(duì)比度，可更好地動(dòng)態(tài)觀察病灶的血供特點(diǎn)（如早期強(qiáng)化、延遲強(qiáng)化），有利于判斷腫瘤活性。MRI敏感性優(yōu)于全身骨顯像，尤其是對(duì)骨髓腔內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移灶而言，是評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移骨髓內(nèi)浸潤的首選檢查方式。近年來，全身MRI掃描技術(shù)可彌補(bǔ)常規(guī)MRI掃描范圍局限的不足，其診斷骨轉(zhuǎn)移的靈敏度同正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT）。

5. PET-CT和PET-MRI：PET-CT對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的靈敏度（62%～100%）、特異度（96%～100%）高，18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxy glucose，18F-FDG） PET-CT對(duì)于溶骨性轉(zhuǎn)移及骨髓轉(zhuǎn)移最為敏感，不僅可檢測骨轉(zhuǎn)移灶，還可用于肺癌全身分期與治療評(píng)估，是目前肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療中應(yīng)用最廣的PET成像方式，其缺點(diǎn)是價(jià)格相對(duì)昂貴。18F-氟化鈉 PET-CT 對(duì)成骨性病灶更敏感，但其顯像劑制備復(fù)雜、成本高昂，國內(nèi)普及率有限，因此不推薦作為常規(guī)檢查手段，主要適用于疑難病例的鑒別診斷或臨床研究場景。

新型融合型顯像設(shè)備PET-MRI集成了PET及多參數(shù)MRI的多重優(yōu)勢，相比PET-CT可發(fā)現(xiàn)更早、更小、更多的骨轉(zhuǎn)移病灶，但價(jià)格昂貴、臨床普及性差，臨床應(yīng)用效價(jià)比有待進(jìn)一步觀察。

（二）病理學(xué)檢查

絕大多數(shù)有明確肺癌病史伴有典型的骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)的患者可直接診斷為骨轉(zhuǎn)移。骨活檢仍是診斷骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，以下情形應(yīng)考慮行骨活檢：（1）以骨科癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，肺內(nèi)病灶不易取材；（2）肺癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，應(yīng)積極進(jìn)行活檢，因?yàn)?5％～18%的新發(fā)骨病變可能是其他新發(fā)腫瘤或非腫瘤病變；（3）骨病變的確診對(duì)治療策略的制定有決定性影響；（4）由于腫瘤異質(zhì)性，有時(shí)仍需活檢明確組織及分子病理，以指導(dǎo)個(gè)體化治療。

骨活檢注意事項(xiàng)：穿刺活檢前應(yīng)盡量行增強(qiáng)CT或MRI掃描，避開壞死區(qū)域取材、且盡可能選取溶骨性區(qū)域取材，以滿足常規(guī)病理及分子病理學(xué)診斷的要求；有條件推薦使用SPECT/CT或PET-CT引導(dǎo)定位，可結(jié)合代謝與結(jié)構(gòu)信息，提高靶點(diǎn)選擇的準(zhǔn)確性及活檢成功率。為了明確診斷的骨活檢應(yīng)在任何治療前進(jìn)行；通常情況下，穿刺活檢不會(huì)引起病理性骨折事件的發(fā)生；骨轉(zhuǎn)移病灶的活檢應(yīng)遵循肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤活檢取材的原則。

（三）骨代謝生物標(biāo)志物

骨代謝生物標(biāo)志物可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度，是潛在可用于診斷及監(jiān)控疾病病情的新技術(shù)，相關(guān)研究對(duì)生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用仍在探索階段。反映骨吸收的生物標(biāo)志物包括Ⅰ型膠原交聯(lián)N-末端肽（type Ⅰ collagen amino-terminal peptide， NTX）、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX）、抗酒石酸酸性磷酸酶等；反映骨形成的生物標(biāo)志物包括骨特異性堿性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase， BALP）、Ⅰ型前膠原羧基末端肽、I型前膠原氨基末端肽等。目前臨床認(rèn)可的骨代謝生物標(biāo)志物包括NTX、CTX和BALP等。

（四）診斷流程

肺癌初診時(shí)需要篩查骨轉(zhuǎn)移以明確分期，隨訪期間當(dāng)肺癌患者合并骨轉(zhuǎn)移高危因素或腫瘤疾病進(jìn)展時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行ECT篩查。如ECT陽性，則推薦行CT、MRI、PET-CT或骨活檢進(jìn)一步明確骨轉(zhuǎn)移的診斷；如ECT陰性，建議根據(jù)是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移高危因素進(jìn)行合理的篩查及診斷，其中生化指標(biāo)高危因素包括堿性磷酸酶升高、未發(fā)現(xiàn)病灶進(jìn)展但腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高及高鈣血癥；臨床癥狀高危因素包括骨痛、脊髓壓迫及病理性骨折等。骨轉(zhuǎn)移診斷流程見圖1。

共識(shí)意見 1（骨轉(zhuǎn)移篩查）

肺癌患者隨訪期間如出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床癥狀高危因素，建議及時(shí)進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移篩查及診斷；如患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移生化指標(biāo)高危因素，建議每2個(gè)月復(fù)查指標(biāo)，如連續(xù)2次升高，建議及時(shí)進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移篩查及診斷。如未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移高危因素則每12個(gè)月進(jìn)行1次ECT篩查（推薦等級(jí)：Ⅱ級(jí)）。

共識(shí)意見 2（骨轉(zhuǎn)移診斷）

影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)和診斷骨轉(zhuǎn)移的主要方法，結(jié)合肺癌病史和骨轉(zhuǎn)移的典型影像學(xué)表現(xiàn)，可明確診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移。ECT主要用于篩查，有一定的假陽性率。X線檢查靈敏度低，可輔助診斷骨轉(zhuǎn)移。CT是骨轉(zhuǎn)移診斷的重要方法，推薦結(jié)合骨窗發(fā)現(xiàn)和診斷骨轉(zhuǎn)移病灶。MRI適用于觀察骨轉(zhuǎn)移的軟組織浸潤、脊髓受累以及骨髓內(nèi)浸潤，通過調(diào)整不同參數(shù)可更早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶。PET-CT診斷骨轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度較高，但價(jià)格昂貴。骨活檢主要用于孤立骨破壞病灶的取材和明確診斷（推薦等級(jí)：Ⅰ級(jí)）。

四

治療

（一）治療原則

由于絕大多數(shù)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者處于肺癌晚期，常多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶，肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療應(yīng)遵循多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary treatment， MDT）模式制定個(gè)體化方案，由呼吸/腫瘤內(nèi)科、骨科、放療、核醫(yī)學(xué)科、影像科等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域協(xié)同參與。推薦以肺癌的全身治療為主，同時(shí)聯(lián)合雙膦酸鹽或地舒單抗等骨靶向藥物（同時(shí)檢測血鈣，及時(shí)補(bǔ)充鈣劑及維生素D），對(duì)于可能發(fā)生SREs的病灶盡早給予局部放療或者手術(shù)干預(yù)，通過積極的骨轉(zhuǎn)移治療，緩解癥狀，控制或修復(fù)骨病灶，延緩或減少SREs的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量，最終延長患者生存期，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行心理干預(yù)。

（二）骨靶向藥物

肺癌骨轉(zhuǎn)移確診后無論是否有癥狀應(yīng)立即進(jìn)行骨靶向藥物治療，臨床常用的骨靶向藥物為雙膦酸鹽類和地舒單抗。

1. 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽通過抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)破壞。它們通過抑制法尼醇焦磷酸合酶影響破骨細(xì)胞的存活，從而防止骨質(zhì)流失。有研究顯示，唑來膦酸可延遲晚期實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移包括肺癌骨轉(zhuǎn)移患者SREs的發(fā)生并降低SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。即使在應(yīng)用雙膦酸鹽治療過程中發(fā)生SREs，仍建議繼續(xù)用藥，如在用藥過程中出現(xiàn)明確與雙膦酸鹽治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或臨床醫(yī)師認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時(shí)，應(yīng)考慮換用另一類骨靶向藥物。同時(shí)，雙膦酸鹽可增加患者腎功能負(fù)擔(dān)，雖然大多數(shù)均為輕癥，但在應(yīng)用前應(yīng)綜合評(píng)估患者腎功能，對(duì)于腎功能重度不全患者應(yīng)減量或延長輸注時(shí)間。

2. 地舒單抗

地舒單抗是一種人IgG2單克隆抗體，通過靶向結(jié)合RANKL，抑制破骨細(xì)胞的形成、功能和存活，給藥方式為皮下注射。IgG2亞型的單克隆抗體引起的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)較少。地舒單抗不經(jīng)過腎臟代謝及排泄，不增加患者的腎功能損害。腎功能受損程度對(duì)地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)無影響。

在地舒單抗Ⅲ期臨床244研究中，納入實(shí)體瘤（除乳腺癌和前列腺癌）與多發(fā)性骨髓瘤的骨轉(zhuǎn)移患者，在接受常規(guī)抗腫瘤治療的基礎(chǔ)上，比較地舒單抗與唑來膦酸預(yù)防SREs的療效。244研究的實(shí)體瘤亞組（n=1597，其中肺癌患者811例）分析結(jié)果顯示，地舒單抗組較唑來膦酸組首次發(fā)生SREs的時(shí)間顯著延遲6個(gè)月（21.4和15.4個(gè)月），多次SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相較于使用唑來膦酸減少了15%（HR=0.85，95% CI：0.72～1.00，P=0.048）。在針對(duì)肺癌（包含小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌）的亞組分析結(jié)果中，地舒單抗組患者較唑來膦酸組總生存時(shí)間顯著延長1.2個(gè)月（8.9和7.7個(gè)月，HR=0.80，95% CI：0.67～0.95，P=0.01）。

上述研究中的兩組患者雖然總體不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在某些不良反應(yīng)的發(fā)生率上存在差異。其中，急性期反應(yīng)，地舒單抗組和唑來膦酸組發(fā)生率分別為7%和15%；腎臟相關(guān)的不良事件，地舒單抗組和唑來膦酸組發(fā)生率分別為7%和10%；3級(jí)或4級(jí)低鈣血癥，地舒單抗組和唑來膦酸組發(fā)生率分別為4％和2％，其中多數(shù)患者無癥狀。截止至首次數(shù)據(jù)分析日期，地舒單抗組和唑來膦酸組分別有6例（0.8％）患者和9例（1.1％）患者出現(xiàn)頜骨壞死，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.45）。

共識(shí)意見 3（骨轉(zhuǎn)移治療策略）

確診肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，建議MDT模式以個(gè)體化制定綜合治療方案。推薦在治療肺癌原發(fā)腫瘤基礎(chǔ)上，同時(shí)聯(lián)合骨靶向藥物治療。骨靶向藥物主要有雙膦酸鹽和地舒單抗。地舒單抗相比雙膦酸鹽不良反應(yīng)低，對(duì)腎功能無不良影響，注射便捷，可明顯延遲SREs的發(fā)生（推薦等級(jí)：Ⅰ級(jí)）。

3. 骨靶向藥物規(guī)范使用

（1）治療時(shí)機(jī)：對(duì)于確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，早期使用骨靶向藥物治療是關(guān)鍵。一項(xiàng)美國回顧性研究納入1423例使用骨靶向藥物的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)確診后開始骨靶向藥物治療的時(shí)間分組，確診后立刻開始骨靶向藥物治療相比延遲治療（≥60 d）可以顯著降低患者骨折風(fēng)險(xiǎn)（P=0.0017）。另一項(xiàng)中國骨轉(zhuǎn)移性疾病臨床特征和治療的多中心回顧性流行病學(xué)調(diào)查中，納入診斷為實(shí)體瘤合并骨轉(zhuǎn)移且已接受雙膦酸鹽治療的多癌種骨轉(zhuǎn)移共2994例患者，使用回顧性問卷收集患者的臨床數(shù)據(jù)，以及有關(guān)骨轉(zhuǎn)移診斷和管理的信息，記錄他們確診骨轉(zhuǎn)移后啟動(dòng)骨靶向藥物治療的時(shí)間，結(jié)果顯示，3個(gè)月內(nèi)治療組的SREs頻率顯著低于未治療組（4.0%和42.3%，P＜0.05）。因此盡早使用雙膦酸鹽或地舒單抗可以顯著降低SREs的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。

（2）治療時(shí)長及間隔：關(guān)于治療的持續(xù)時(shí)間，目前沒有統(tǒng)一的共識(shí)。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)骨健康指南建議，除骨寡轉(zhuǎn)移病情緩解的患者外，整個(gè)抗腫瘤治療病程均應(yīng)持續(xù)應(yīng)用骨靶向藥物。因此建議根據(jù)患者的病情和耐受性，在抗腫瘤治療全程持續(xù)使用骨靶向藥物。此外，ZOOM研究與OPTIMIZE-2研究已證實(shí)，使用唑來膦酸每4周1次滿1年的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，第2年使用每12周1次能達(dá)到同樣的預(yù)防SREs的效果。但地舒單抗每4周1次用藥方案是維持療效的必要條件，現(xiàn)有證據(jù)暫不支持延長用藥間隔，可能與地舒單抗的體內(nèi)半衰期顯著短于雙膦酸鹽有關(guān)。

（3）藥物轉(zhuǎn)換：2019年一項(xiàng)納入230例實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的回顧性隊(duì)列研究中，探索了100例在使用雙膦酸鹽后療效不佳患者的用藥策略，其中40例患者從雙膦酸鹽切換至地舒單抗，28例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展（腫瘤體積變大，病灶數(shù)量增加等）； 12例發(fā)生了首次SRE。與繼續(xù)使用雙膦酸鹽相比，可以進(jìn)一步延長SRE發(fā)生時(shí)間（HR=0.47， 95% CI：0.25～0.88，P=0.019）。因此，在雙膦酸鹽耐藥或不可耐受的不良反應(yīng)情況下，地舒單抗可作為優(yōu)化治療選擇。

共識(shí)意見 4（骨靶向藥物使用時(shí)機(jī)及時(shí)長）

對(duì)確診肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，如無禁忌證，應(yīng)在確診后3個(gè)月內(nèi)盡早使用地舒單抗或雙膦酸鹽等骨靶向藥物治療。應(yīng)在疾病的整個(gè)病程中持續(xù)使用骨靶向治療。雙膦酸鹽用藥滿1年后，可考慮將用藥間隔延長到每3～6月1次；地舒單抗仍需保持每4周1次，不建議延長用藥間隔（推薦等級(jí)：Ⅱ級(jí)）。

共識(shí)意見 5（骨靶向藥物治療策略）

正在使用雙膦酸鹽的患者，如發(fā)生骨轉(zhuǎn)移病情進(jìn)展或不可耐受不良反應(yīng)，可以考慮換用地舒單抗或其他骨靶向藥物（推薦等級(jí)：Ⅰ級(jí)）。

4. 骨靶向藥物不良反應(yīng)管理

（1）低鈣血癥：低鈣血癥是骨靶向藥物使用需要注意的事項(xiàng)，使用雙膦酸鹽或地舒單抗期間都需要補(bǔ)充鈣和維生素D。

在開始地舒單抗治療前應(yīng)糾正原先存在的低鈣血癥。整個(gè)地舒單抗治療期間應(yīng)監(jiān)測血鈣水平，尤其是開始治療的最初數(shù)周內(nèi)，并且需給予鈣和維生素D。與其他能降低血鈣水平的藥物同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)更頻繁地監(jiān)測血鈣水平。

地舒單抗關(guān)鍵臨床研究過程中建議患者每天補(bǔ)充鈣和維生素D的劑量分別為≥500 mg和≥400 IU。地舒單抗與唑來膦酸在使用過程中均會(huì)導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。使用地舒單抗治療期間，進(jìn)行鈣和維生素D的補(bǔ)充相較于未進(jìn)行鈣和維生素D補(bǔ)充的患者低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)下降40%（HR=0.60，95% CI：0.45～0.81，P=0.0007）。

（2）腎不良反應(yīng)：腎功能不全是雙膦酸鹽的常見不良反應(yīng)之一。目前認(rèn)為，雙膦酸鹽腎不良反應(yīng)發(fā)生的可能致病機(jī)制：①雙膦酸鹽類藥物對(duì)包括鈣離子在內(nèi)的金屬離子有較強(qiáng)的吸引力，它們傾向于與金屬離子形成復(fù)合物和聚合體，尤其是當(dāng)快速注入大量藥物時(shí)更易形成，這些聚合物可被阻滯在腎內(nèi)并導(dǎo)致腎損傷；②第三代雙膦酸鹽類藥物引發(fā)的腎不良反應(yīng)部分與雙膦酸鹽抑制腎小球和腎小管上皮細(xì)胞的甲羥戊酸途徑并誘導(dǎo)凋亡有關(guān)；③腎功能受損的危險(xiǎn)因素包括合并糖尿病、高血壓、老齡（＞65歲）等；④對(duì)于腫瘤患者需要特別注意，順鉑等抗腫瘤藥物、非甾體類抗炎藥物等都對(duì)腎功能有損傷。選擇骨靶向藥物時(shí)，更需要避免聯(lián)合使用對(duì)腎功能損傷加重的藥物；⑤地舒單抗是大分子單抗類藥物，不會(huì)從腎臟以原型形式排泄。因此，對(duì)有腎功能損傷患者用藥過程中無需調(diào)整劑量。雙膦酸鹽類藥物通過腎臟排泄，在輕、中度腎功能不全［肌酐清除率（creatinine clearance， CrCl）＞30 ml/min］的患者需調(diào)整劑量使用，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全（CrCl≤30 ml/min）的患者應(yīng)先評(píng)估治療的風(fēng)險(xiǎn)與利益（表2）。

共識(shí)意見 6（骨靶向藥物不良反應(yīng)管理）

骨靶向藥物治療過程中，需要定期監(jiān)測血清鈣，同時(shí)需要每日補(bǔ)充鈣劑和維生素D。雙膦酸鹽會(huì)導(dǎo)致腎功能不全的發(fā)生，應(yīng)謹(jǐn)慎用于腎功能不全患者；使用過程中應(yīng)定期監(jiān)測腎功能生化指標(biāo)，并避免與加重腎損傷藥物同時(shí)使用。地舒單抗對(duì)腎功能無影響，可用于腎功能不全患者（推薦等級(jí)：Ⅰ級(jí)）。

（3）頜骨壞死：目前藥物相關(guān)性頜骨壞死的機(jī)制沒有完全明了，可能與頜骨部位骨代謝旺盛，下頜骨部位血液供應(yīng)差有關(guān)。頜骨壞死發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括骨靶向藥物（雙膦酸鹽，地舒單抗）、免疫抑制劑、血管生成抑制劑、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、糖尿病、牙周或牙根感染、侵襲性牙科手術(shù)等。使用骨靶向藥物可能導(dǎo)致了骨代謝受抑制，口腔長期磨損帶來的損傷細(xì)胞或感染導(dǎo)致的壞死細(xì)胞無法及時(shí)被清除，進(jìn)而引發(fā)頜骨壞死，這種風(fēng)險(xiǎn)與用藥時(shí)長正相關(guān)而保持口腔健康可有效預(yù)防頜骨壞死的發(fā)生。

5732例實(shí)體瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者治療期間頜骨壞死的發(fā)病率如下：唑來膦酸組37例（1.3%），地舒單抗組52例（1.8%），兩組間累積發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.13）；頜骨壞死隨患者骨保護(hù)劑藥物使用時(shí)間的延長，發(fā)生率略有升高。發(fā)生頜骨壞死的患者中有36%痊愈，其中唑來膦酸組29.7%，地舒單抗組40.4%，地舒單抗組痊愈率更高。地舒單抗組痊愈率高的原因可能為：雙膦酸鹽能與骨基質(zhì)結(jié)合，隨骨吸收過程被釋放，誘導(dǎo)頜骨壞死發(fā)生，其效應(yīng)在停藥后仍可持續(xù)長達(dá)10年；地舒單抗不與骨質(zhì)結(jié)合，平均半衰期為28 d，停止治療后對(duì)藥物殘留影響可能較小。

在開始進(jìn)行骨靶向藥物治療之前，推薦進(jìn)行口腔檢查，如需要進(jìn)行有頜骨創(chuàng)傷的牙科治療（主要為拔牙），需要等治療結(jié)束后至少1個(gè)月或傷口初步愈合后才能啟動(dòng)骨靶向藥物治療。治療期間建議每6個(gè)月進(jìn)行口腔檢查，并給以適當(dāng)?shù)念A(yù)防性牙科護(hù)理?；颊咴谥委熎陂g應(yīng)盡量避免進(jìn)行侵入性的牙科手術(shù)，如果必須進(jìn)行可考慮暫停骨靶向藥物治療，總的原則是優(yōu)先考慮腫瘤的控制。

已經(jīng)出現(xiàn)的頜骨壞死，對(duì)于大部分患者建議最開始采用保守治療（使用抗菌含漱劑、全身使用抗生素，以及激光等），對(duì)于晚期的頜骨頜骨壞死，如身體允許建議徹底的手術(shù)治療。由于地舒單抗平均半衰期更短，藥物殘留對(duì)口腔影響可能更小，因此對(duì)于頜骨壞死愈合后的患者，建議選擇地舒單抗作為重新啟動(dòng)骨靶向藥物治療的選擇。

共識(shí)意見 7（骨靶向藥物不良反應(yīng)管理）

骨靶向藥物使用前，應(yīng)進(jìn)行口腔檢查，待有創(chuàng)牙科治療初步愈合后再啟動(dòng)骨靶向藥物治療，以降低頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)。骨靶向藥物使用期間，建議每6個(gè)月進(jìn)行口腔檢查。一旦出現(xiàn)頜骨壞死，可轉(zhuǎn)口腔頜面外科處理。由于頜骨壞死的治療周期長，如果腫瘤控制情況允許，可考慮暫停骨靶向藥物治療，待頜骨壞死牙科治療愈合后，可重新啟動(dòng)地舒單抗治療，雙膦酸鹽重啟治療需謹(jǐn)慎（推薦等級(jí)：Ⅱ級(jí)）。

（三）放射治療

放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移有效的局部治療方法之一，能夠減輕或消除患者疼痛癥狀，預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生及緩解脊髓壓迫癥狀，從而改善生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間。

1. 外照射放射治療

外照射放射治療適用于癥狀性肺癌骨轉(zhuǎn)移、高風(fēng)險(xiǎn)病理性骨折或已發(fā)生骨折需穩(wěn)定骨骼者、脊髓壓迫或神經(jīng)壓迫風(fēng)險(xiǎn)較高者。單次8 Gy照射或常規(guī)分割方案（3 Gy×10次）常被采用。對(duì)于單純骨轉(zhuǎn)移，單次8 Gy方案可提供與常規(guī)分割放療相同的疼痛緩解效果，但維持的時(shí)間短于常規(guī)分割模式，對(duì)于活動(dòng)不便患者，采用單次8 Gy方案可減少患者搬動(dòng)次數(shù)，同時(shí)也可以降低治療負(fù)擔(dān)。

立體定向放射治療適用于預(yù)期生存時(shí)間較長（＞6個(gè)月）、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）體能狀態(tài)為0～2分且無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者，尤其在脊柱和非脊柱骨轉(zhuǎn)移中用于緩解疼痛。立體定向放射治療具有高精度和高劑量聚焦的特點(diǎn)，可提高疼痛緩解率和局部控制率，同時(shí)降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但需嚴(yán)格評(píng)估患者適應(yīng)證同時(shí)要配合圖像引導(dǎo)放療技術(shù)，注意脊髓和其他重要組織的劑量限制，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。

（1）禁忌證：對(duì)于預(yù)期生存時(shí)間短（≤3個(gè)月），但無明顯癥狀的患者，不建議預(yù)防性放療。廣泛多發(fā)骨轉(zhuǎn)移但無癥狀的患者，全身治療通常比放療更適合，不推薦單獨(dú)放療。

患者如已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重感染或合并嚴(yán)重骨髓抑制，需優(yōu)先處理感染和血象異常，待穩(wěn)定后再評(píng)估是否適合放療。

（2）注意事項(xiàng)：①劑量控制與照射范圍：放療前需通過影像學(xué)評(píng)估準(zhǔn)確界定腫瘤和轉(zhuǎn)移范圍，確保照射劑量和范圍恰當(dāng)，避免不必要的正常組織暴露。②放療不良反應(yīng)管理：放療可能導(dǎo)致急性（主要包括惡心、嘔吐、疲勞以及放療誘導(dǎo)的疼痛加重）和長期（如輻射性骨髓抑制、放射性脊髓炎和放射性骨折等）不良反應(yīng)，需密切監(jiān)控并及時(shí)處理。

2. 放射性核素治療

放射性核素治療是一種以緩解骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛為主要目標(biāo)的系統(tǒng)性微創(chuàng)治療手段，適用于肺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移所致的廣泛性或難治性骨痛患者。常用藥物為鍶-89（89Sr），該藥物為親骨性放射性核素，通過靜脈注射后選擇性沉積于成骨活躍的骨轉(zhuǎn)移灶處，釋放β粒子實(shí)現(xiàn)局部照射，從而減輕骨痛。89Sr適應(yīng)證包括：（1）影像學(xué)檢查（如ECT或SPECT）提示廣泛性成骨性或混合性骨轉(zhuǎn)移灶，放射性濃聚明顯；（2）骨痛程度中至重度，影響生活質(zhì)量，且常規(guī)鎮(zhèn)痛、骨靶向藥物或局部放療效果不佳；（3）治療前1周內(nèi)的骨髓功能相對(duì)良好（血紅蛋白＞90 g/L，中性粒細(xì)胞≥3.5×10?/L，血小板≥80×10?/L），無嚴(yán)重肝腎功能障礙。

由于89Sr可能引起可逆性骨髓抑制，尤其在接受過系統(tǒng)治療患者中，應(yīng)特別關(guān)注血常規(guī)變化。治療前須經(jīng)MDT綜合評(píng)估，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，權(quán)衡治療獲益與潛在不良反應(yīng)后個(gè)體化應(yīng)用。

（四）手術(shù)治療

1. 適用人群

手術(shù)治療主要適用于以下幾類肺癌骨轉(zhuǎn)移患者：（1）病理性骨折或預(yù)期高風(fēng)險(xiǎn)骨折的患者：手術(shù)干預(yù)可以通過金屬內(nèi)固定或假體置換來恢復(fù)和加強(qiáng)骨骼的穩(wěn)定性、減輕疼痛并改善功能。特別是對(duì)于負(fù)重骨（如股骨、脊柱、骨盆）的病變，手術(shù)可以顯著提高生活質(zhì)量。（2）脊髓壓迫癥狀：脊柱轉(zhuǎn)移可引起脊髓壓迫，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙甚至癱瘓。對(duì)于神經(jīng)壓迫明顯的患者，手術(shù)減壓可有效解除壓迫，恢復(fù)神經(jīng)功能，并結(jié)合術(shù)后放療以減少腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于因脊柱轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致機(jī)械性不穩(wěn)定和疼痛的患者，典型表現(xiàn)為活動(dòng)后疼痛加重、臥床休息后緩解（即機(jī)械性疼痛）。若接受放療、鎮(zhèn)痛藥物或支具固定后，胸腰背部疼痛仍無法有效控制，則可考慮手術(shù)干預(yù)。手術(shù)的核心目標(biāo)在于緩解疼痛、重建脊柱穩(wěn)定性，并顯著改善患者的生活質(zhì)量。（3）局部骨轉(zhuǎn)移病灶且局部控制有望：對(duì)于病灶局限且預(yù)期生存期較長的患者，手術(shù)切除局部轉(zhuǎn)移病灶可以實(shí)現(xiàn)較長時(shí)間的局部控制，尤其是在聯(lián)合全身性治療（如化療或靶向治療）的情況下。

2. 手術(shù)方法

（1）內(nèi)固定術(shù)：適用于發(fā)生病理性骨折或面臨骨折風(fēng)險(xiǎn)的長骨轉(zhuǎn)移患者，通過手術(shù)穩(wěn)定骨骼結(jié)構(gòu)，預(yù)防或修復(fù)病理性骨折；對(duì)于脊柱病理性骨折脊柱不穩(wěn)產(chǎn)生明顯機(jī)械性不穩(wěn)疼痛的患者，釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定可以有效恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性、快速緩解疼痛、并能盡快使患者下地行走，顯著改善生活質(zhì)量。

（2）骨重建與假體置換術(shù)：適用于骨質(zhì)廣泛破壞或功能嚴(yán)重受限的患者，尤其是髖骨、股骨或骨盆部位的轉(zhuǎn)移。

（3）減壓手術(shù)：適用于脊髓壓迫引起的神經(jīng)功能障礙，尤其是運(yùn)動(dòng)功能、感覺功能喪失或括約肌功能受損的患者。

（4）腫瘤局部切除術(shù)：適用于單一骨轉(zhuǎn)移病灶且全身狀況良好、預(yù)期生存期較長的患者。

3. 禁忌證

（1）全身狀態(tài)不佳的患者：如存活期較短，或病情進(jìn)展迅速，手術(shù)治療可能帶來較高的風(fēng)險(xiǎn)，效果有限。

（2）廣泛性骨轉(zhuǎn)移：對(duì)于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移且難以局限于某一區(qū)域的患者，手術(shù)意義有限。

（3）嚴(yán)重凝血功能障礙或感染：手術(shù)治療應(yīng)慎重，避免導(dǎo)致術(shù)后出血或感染風(fēng)險(xiǎn)。

4. 注意事項(xiàng)

（1）術(shù)前評(píng)估：手術(shù)前需進(jìn)行全面的評(píng)估，包括影像學(xué)檢查（如X線、CT、MRI）以明確病變范圍，并評(píng)估患者的全身健康狀態(tài)和麻醉耐受性。

（2）術(shù)后康復(fù)與功能恢復(fù)：術(shù)后應(yīng)盡早進(jìn)行功能康復(fù)訓(xùn)練，特別是在四肢功能受影響的患者中，聯(lián)合物理治療可以防止長期功能障礙。疼痛管理也應(yīng)貫穿整個(gè)康復(fù)過程，避免術(shù)后疼痛干擾康復(fù)進(jìn)程。

（3）術(shù)后聯(lián)合放療和全身治療：手術(shù)后的局部控制常需聯(lián)合放療以及全身治療（如化療、靶向治療），以減少腫瘤殘留和防止進(jìn)一步的轉(zhuǎn)移。

（4）骨靶向藥物的使用：術(shù)后患者特別是骨結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定者，建議使用雙膦酸鹽或地舒單抗等藥物，以減少SREs的發(fā)生（如骨折、骨痛等）。

（5）并發(fā)癥管理：手術(shù)后的并發(fā)癥如感染、假體松動(dòng)、傷口愈合不良等應(yīng)及時(shí)處理，以防止術(shù)后并發(fā)癥影響患者的康復(fù)和預(yù)后。

5. 介入治療

介入治療在肺癌骨轉(zhuǎn)移的局部控制、疼痛緩解及骨穩(wěn)定性重建中日益發(fā)揮重要作用。常見方法包括消融治療（射頻、微波、冷凍消融等）和經(jīng)皮骨成形術(shù)，此外放射性粒子植入也顯示了良好的療效及安全性。

（1）消融治療：局部消融可用于緩解癥狀或腫瘤局部控制。消融常用于治療下列患者的疼痛性骨轉(zhuǎn)移瘤：病情已經(jīng)進(jìn)展的患者，放療后仍有疼痛的患者，或者拒絕放療的患者；患者應(yīng)有至少中度疼痛、疼痛歸因于數(shù)量有限（通常1～3個(gè)）且成像可見的轉(zhuǎn)移，而且靶病灶遠(yuǎn)離正常關(guān)鍵結(jié)構(gòu)（或可以與之分開）。姑息性治療中也可使用骨轉(zhuǎn)移瘤消融治療代替手術(shù)，以保留承重骨的功能或防止其發(fā)生病理性骨折，此時(shí)通常聯(lián)合使用骨水泥注入，即骨水泥成形術(shù)或椎體成形術(shù)。對(duì)于存在局限性骨轉(zhuǎn)移瘤的患者，可用熱消融治療獲得局部控制，部分患者甚至可見病灶消退。臨床上常用的消融治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融以及聚焦超聲等。

（2）骨成形術(shù)：骨成形術(shù)是一種影像引導(dǎo)下的經(jīng)皮微創(chuàng)骨穩(wěn)定技術(shù)，主要用于治療因骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞、骨疼痛及結(jié)構(gòu)不穩(wěn)等問題，尤其適用于無法耐受手術(shù)或病灶位于負(fù)重骨區(qū)域的患者。該技術(shù)通過經(jīng)皮注射聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥至受累骨結(jié)構(gòu)內(nèi)，以增強(qiáng)骨穩(wěn)定性、緩解疼痛并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。在椎體成形術(shù)之外，骨成形術(shù)亦適用于骨盆、髂骨、股骨遠(yuǎn)端、脛骨平臺(tái)等扁平骨結(jié)構(gòu)的鞏固治療，且具有操作簡便、起效迅速和住院時(shí)間短等優(yōu)勢。文獻(xiàn)顯示，骨成形術(shù)在惡性椎體壓縮骨折中能實(shí)現(xiàn)75%～85%的顯著疼痛緩解，且并發(fā)癥發(fā)生率較低。需要注意的是，聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥對(duì)壓縮力具有良好的抵抗力，但對(duì)扭轉(zhuǎn)力的抵抗性有限，故對(duì)于長骨干骺端病變的鞏固應(yīng)慎重選擇，僅限于不宜手術(shù)的患者，為降低繼發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)，可考慮與經(jīng)皮螺釘固定等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。

共識(shí)意見 8（骨轉(zhuǎn)移局部治療）

放射治療是緩解骨轉(zhuǎn)移局部癥狀的有效方法，也是骨寡轉(zhuǎn)移治療的重要手段。手術(shù)治療可有效改善骨轉(zhuǎn)移癥狀，預(yù)防和治療嚴(yán)重SREs發(fā)生。依據(jù)患者情況選擇不同手術(shù)方式。局部治療的同時(shí)需多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作共同制定方案，做好不良反應(yīng)的管理（推薦等級(jí)：Ⅰ級(jí)）。

6. 姑息治療

（1）鎮(zhèn)痛治療

①適用人群

鎮(zhèn)痛治療適用于伴有中重度疼痛的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者。常見的疼痛類型包括由骨質(zhì)破壞、腫瘤侵襲骨膜、病理性骨折等引起的疼痛。這類患者往往需要多模式鎮(zhèn)痛方案，以提高生活質(zhì)量。

②藥物治療

根據(jù)國際癌癥疼痛管理指南，鎮(zhèn)痛治療的藥物管理遵循WHO提出的三階梯疼痛管理原則。

（a）鎮(zhèn)痛藥物：依據(jù)患者疼痛的嚴(yán)重程度，藥物的選擇通常如下。非阿片類鎮(zhèn)痛藥：常用于輕度疼痛。這類藥物包括對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥如布洛芬、雙氯芬酸等，適合早期骨痛的管理。弱阿片類藥物：用于中度疼痛，常用藥物如可待因和曲馬多。這類藥物可與非阿片類藥物聯(lián)合使用，提供更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果。強(qiáng)阿片類藥物：適用于重度疼痛患者。常見藥物包括嗎啡、羥考酮、芬太尼等。這類藥物能夠顯著緩解難以控制的劇烈骨痛，并在必要時(shí)與非阿片類藥物聯(lián)合使用。輔助鎮(zhèn)痛藥：包括抗抑郁藥（如阿米替林）和抗癲癇藥（如加巴噴?。ǔＳ糜诎橛猩窠?jīng)性疼痛的患者。此類藥物通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕由神經(jīng)受損引發(fā)的慢性疼痛。此外，骨靶向藥物如雙膦酸鹽和地舒單抗的應(yīng)用可改善腫瘤骨組織的破壞，恢復(fù)正常的骨組織結(jié)構(gòu)，并減少鎮(zhèn)痛藥的使用量。

（b）禁忌證：存在胃腸道潰瘍、消化道出血、嚴(yán)重腎功能不全的患者不宜使用非甾體抗炎藥。對(duì)于有嚴(yán)重呼吸抑制、急性中樞神經(jīng)抑制或已知阿片過敏的患者，需避免使用強(qiáng)效阿片類藥物。如加巴噴丁和阿米替林，在有癲癇、嚴(yán)重心臟病或?qū)@些藥物有過敏史的患者中應(yīng)慎重使用輔助鎮(zhèn)痛藥物。

③注意事項(xiàng)

（a）阿片類藥物依賴與耐藥性：長期使用阿片類藥物可導(dǎo)致藥物依賴性和耐藥性增加，因此應(yīng)定期評(píng)估患者的藥物需求，并根據(jù)病情調(diào)整藥物劑量。

（b）不良反應(yīng)監(jiān)測：阿片類藥物的常見不良反應(yīng)包括便秘、惡心、嗜睡及呼吸抑制，需及時(shí)進(jìn)行不良反應(yīng)的預(yù)防和管理。

（c）個(gè)體化治療：鎮(zhèn)痛治療應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)患者疼痛類型、嚴(yán)重程度以及藥物的耐受性進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。除藥物治療外，可通過結(jié)合局部治療等手段對(duì)疼痛進(jìn)行緩解。

（2）靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療

腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥，主要包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis， DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary embolism， PE），是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，也是除腫瘤進(jìn)展外患者的首要死亡原因。應(yīng)進(jìn)行全面詳細(xì)的病史采集及檢驗(yàn)以評(píng)估靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)。采用多種評(píng)估量表識(shí)別高危人群，如Khorana評(píng)分、Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和Padua風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

①預(yù)防性抗凝治療

對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)高的患者，如Khorana評(píng)分≥2分，可選擇利伐沙班、阿哌沙班或低分子肝素預(yù)防至少6個(gè)月。對(duì)于伴有急性疾病或活動(dòng)能力下降的患者，推薦使用普通肝素或低分子肝素等。對(duì)于行大手術(shù)治療的腫瘤患者，尤其是腹盆腔手術(shù)或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分最高危組的患者，推薦圍術(shù)期應(yīng)用普通肝素或低分子肝素至少7～10 d；伴有高危因素的患者，低分子肝素可延長至4周。

②診斷及治療

（a）靜脈血栓栓塞癥診斷：若在臨床實(shí)踐中懷疑DVT，應(yīng)即刻進(jìn)行靜脈加壓超聲檢查（compression venous ultrasonography， CUS），且需要在首次檢查后1周復(fù)查CUS結(jié)果，2次結(jié)果均為陰性方可排除DVT。對(duì)于可疑PE患者，應(yīng)立即識(shí)別高危PE人群；對(duì)可疑非高危PE患者，首先根據(jù) PE-WELLS 評(píng)估臨床可能性，之后進(jìn)行肺動(dòng)脈CT血管造影等診斷性檢查，應(yīng)用臨床預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。

（b）治療原則：抗凝治療是腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的核心治療措施。對(duì)于無抗凝禁忌的DVT和PE患者，建議進(jìn)行至少6個(gè)月的抗凝治療。抗凝治療藥物包括普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班或華法林。

（3）心理支持治療

有研究顯示，在惡性腫瘤患者中，肺癌患者的心理痛苦患病率及抑郁患病率最高。根據(jù)骨轉(zhuǎn)移姑息治療的基本原則，需建立腫瘤臨床醫(yī)師與心理精神科醫(yī)師組成的多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)，對(duì)患者心理精神癥狀評(píng)估后，針對(duì)達(dá)到臨床診斷意義心理痛苦的患者，由精神心理醫(yī)師進(jìn)行診療；未達(dá)臨床診斷意義的患者，由臨床醫(yī)護(hù)人員給予心理支持和患者教育。心理社會(huì)干預(yù)如支持性治療、認(rèn)知-行為治療、家庭治療以及癌癥疾病管理與有意義地生活治療，能有效緩解心理痛苦、改善生活質(zhì)量。對(duì)于輕到中度焦慮抑郁障礙患者，可選擇心理治療等；重度焦慮抑郁障礙則首選藥物治療，多數(shù)情況可聯(lián)合治療。

五

骨病灶療效評(píng)價(jià)

在實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， RECIST）1.1版中，骨轉(zhuǎn)移通常不可測量，僅溶骨性或混合性病灶伴有明確軟組織成分時(shí)，方可作為可測量病灶。因此，RECIST 1.1并不適用于骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)。目前國際上常用的骨轉(zhuǎn)移療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為美國安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center， MDA）標(biāo)準(zhǔn)（表3），于2004年發(fā)布補(bǔ)充，除X線平片和ECT外，CT和MRI也納入其中。CT骨窗能顯示骨轉(zhuǎn)移灶大小、位置、骨皮質(zhì)病變情況，是目前臨床上能夠反映成骨和溶骨變化最準(zhǔn)確、簡便、經(jīng)濟(jì)的檢查手段。MRI對(duì)脂肪和水為主的軟組織具有很高的分辨率，可在骨皮質(zhì)破壞之前發(fā)現(xiàn)髓質(zhì)轉(zhuǎn)移，也可顯示軟組織的浸潤范圍，便于勾畫放療靶區(qū)，避免病灶的遺漏，還可以判斷轉(zhuǎn)移的椎體有無脊髓壓迫。而基于PET-CT的實(shí)體腫瘤療效PET-CT評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在無解剖學(xué)變化的情況下，可通過腫瘤代謝活性變化為骨轉(zhuǎn)移療效評(píng)估提供參考。

骨轉(zhuǎn)移療效評(píng)價(jià)需同時(shí)評(píng)估腫瘤負(fù)荷和骨結(jié)構(gòu)變化。骨轉(zhuǎn)移早期微病灶在治療前可能還不足以形成影像學(xué)上可見的ECT攝取、CT密度或MRI信號(hào)改變，經(jīng)有效治療后，出現(xiàn)成骨性修復(fù)，繼而導(dǎo)致成骨新病灶出現(xiàn)或原有骨轉(zhuǎn)移病灶周邊成骨性修復(fù)的發(fā)生導(dǎo)致“骨轉(zhuǎn)移病灶增大”，此時(shí)為治療有效的表現(xiàn)，需謹(jǐn)慎評(píng)估骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展，避免過早停止有效治療方案對(duì)臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響。如出現(xiàn)新的溶骨性病灶或原有溶骨性病灶的擴(kuò)大，或原有成骨性病灶向溶骨性病灶轉(zhuǎn)變，骨轉(zhuǎn)移處致密性降低，此時(shí)一般為骨進(jìn)展或進(jìn)展前奏，則需密切隨訪、及時(shí)調(diào)整方案，以優(yōu)化患者獲益。

共識(shí)意見 9

建議肺癌骨轉(zhuǎn)移患者定期接受骨轉(zhuǎn)移評(píng)估，同時(shí)評(píng)估腫瘤負(fù)荷及骨結(jié)構(gòu)改變。溶骨性骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)成骨新病灶或原病灶成骨性修復(fù)擴(kuò)大時(shí)，通常是治療有效的表現(xiàn)，需謹(jǐn)慎評(píng)估骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展?？刹捎肕DA標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估骨轉(zhuǎn)移病灶療效，通過合理評(píng)估與規(guī)范診療，讓患者獲得更佳獲益（推薦等級(jí)：Ⅰ級(jí)）。

六

患者隨訪

肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的隨訪是優(yōu)化治療、評(píng)估疾病進(jìn)展、管理SREs和提高生活質(zhì)量的重要步驟。有效的隨訪不僅能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，還能幫助調(diào)整治療方案。隨訪頻率和方法需根據(jù)治療階段、患者病情穩(wěn)定性以及預(yù)期生存期進(jìn)行個(gè)性化制定。

（一）隨訪頻率

骨轉(zhuǎn)移患者早期通常每3～6個(gè)月隨訪1次，初期著重關(guān)注治療后藥物不良反應(yīng)、局部治療并發(fā)癥，了解患者功能恢復(fù)和生活質(zhì)量改善情況，后續(xù)了解患者的指標(biāo)變化及復(fù)發(fā)情況。病情穩(wěn)定的患者，在一定時(shí)間后隨訪間隔可以適當(dāng)延長。第1年：每3個(gè)月隨訪1次，重點(diǎn)監(jiān)測原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶情況、并發(fā)癥。第2年：每6個(gè)月隨訪，重點(diǎn)監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)穩(wěn)定性、疾病復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。第3年及以上：每年隨訪1次，適用于長期存活且病情穩(wěn)定的患者。

（二）隨訪內(nèi)容

1. 癥狀評(píng)估：定期評(píng)估患者的骨痛、活動(dòng)受限及生活質(zhì)量。通過疼痛評(píng)分工具和功能狀態(tài)評(píng)分（如ECOG）量化病情。

2. 影像學(xué)檢查：CT、MRI或PET-CT用于監(jiān)測骨轉(zhuǎn)移及全身病情，必要時(shí)進(jìn)行骨掃描。可使用MDA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移病灶評(píng)估。

3. 生化指標(biāo)：定期檢測血鈣和骨代謝標(biāo)志物（如NTX、CTX等），預(yù)防低鈣血癥，早期識(shí)別高鈣血癥并評(píng)估骨代謝情況。

參考文獻(xiàn)略。

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責(zé)任編輯 | 殷寶俠

審核發(fā)布 | 蘇在明

終審 | 代小秋

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組長

周彩存（上海市東方醫(yī)院腫瘤科）

王潔（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

發(fā)起專家

王啟鳴（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

成員（按姓氏漢語拼音字母排序）

常建華（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

陳駿（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科）

陳立波（上海市第六人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

儲(chǔ)天晴（上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科）

董曉榮（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胸部腫瘤科）

杜瀛瀛（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

段建春（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

樊衛(wèi)（中山大學(xué)腫瘤防治中心核醫(yī)學(xué)科）

高嵩濤（河南省人民醫(yī)院骨科）

谷安鑫（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科）

顧康生（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

郭卉（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

郭偉（山西省腫瘤醫(yī)院呼吸科）

韓光（湖北省腫瘤醫(yī)院放療科）

何振（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

侯和磊（青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科）

侯小明（蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

侯雪（中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科）

胡潔[上海市老年醫(yī)學(xué)中心（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閔行院區(qū)）呼吸科]

金波（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科）

李林法（浙江省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

李敏（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）

劉安文（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科）

劉彩霞（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

劉善廷（河南省腫瘤醫(yī)院頭頸甲狀腺外科）

劉楊（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院放療科）

龍飛（山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸科）

馬芳（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤科）

馬曉偉（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

潘劍（四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科）

蒲興祥（湖南省腫瘤醫(yī)院肺胃腸內(nèi)科）

商琰紅（河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

勝照杰（安陽市腫瘤醫(yī)院放療科）

史?。ê颖贬t(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

史美祺（江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤科）

孫國文（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科）

孫曉南（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院放療科）

湯傳昊（北京大學(xué)國際醫(yī)院腫瘤中心）

唐昊[海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科]

汪治宇（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤免疫科）

王佳蕾（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

王潔（國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

王鵬遠(yuǎn)（許昌市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū)）

王啟鳴（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

王慶偉（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放療科）

王秀問（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤科）

魏陽（四川省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科）

鄔麟（湖南省腫瘤醫(yī)院胸部內(nèi)二科）

項(xiàng)軼（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）

信濤（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科）

許愛國（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)部）

許春苗（河南省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科）

嚴(yán)望軍（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨軟組織外科）

楊輝（河南省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科）

楊森（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

楊毅（北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科）

楊哲（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院放療科）

于韜（遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科）

張國政（鶴壁市人民醫(yī)院腫瘤科）

張建東（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科）

張鵬（河南省腫瘤醫(yī)院骨與軟組織科）

張鵬（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院胸部腫瘤科）

張思恩（中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科）

張治業(yè)（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

趙明芳（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科）

周彩存（上海市東方醫(yī)院腫瘤科）

周建婭（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科）

諸蘭艷（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）

執(zhí)筆專家

楊森（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

何振（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

劉楊（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院放療科）

來源：中華腫瘤雜志

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