撰文 | eternallj

腸神經(jīng)系統(tǒng)ENS由分布于整個胃腸道壁內(nèi)的大量神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞構(gòu)成，能夠在較少中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與的情況下獨立調(diào)控胃腸運動、分泌以及局部血流和免疫反應(yīng)。盡管 ENS 在多種胃腸功能障礙和代謝相關(guān)疾病中被認為具有重要作用，但其內(nèi)部神經(jīng)元類型的分子異質(zhì)性、 回路 組織方式以及在生理狀態(tài)下的具體功能分工，長期缺乏系統(tǒng)性的在體證據(jù)。既往研究多依賴離體組織、電生理或藥理學干預(yù)，難以將分子特征、解剖連接與整體功能直接對應(yīng)。

近日 ， 美國Kallyope 公司 的PaulMuller團隊于 在

Cell

In vivo transcriptomic, functional, circuit-based, and translational analyses of enteric neurons

因此 ，本研究首先在解剖和分子層面對 ENS 的細胞組成進行了系統(tǒng)刻畫。 研究團隊 采用單核 RNA 測序技術(shù)，對小鼠胃、小腸和結(jié)腸中肌間神經(jīng)叢與黏膜下神經(jīng)叢的神經(jīng)元進行分別分析，從而在腸段和神經(jīng)叢兩個維度上建立轉(zhuǎn)錄組圖譜。這種分層取樣策略避免了不同解剖結(jié)構(gòu)混合帶來的信息掩蓋，使得神經(jīng)元亞群的分子特征得以更清晰地呈現(xiàn)。結(jié)果顯示，ENS 神經(jīng)元可被劃分為 20 余個穩(wěn)定的轉(zhuǎn)錄學亞群，這些亞群在神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽及受體表達譜上存在顯著差異，并呈現(xiàn)出明顯的區(qū)域和層次特異性。尤其是肌間神經(jīng)叢與黏膜下神經(jīng)叢在轉(zhuǎn)錄特征上的清晰分離，提示 兩 者在功能定位上并非簡單的上下游關(guān)系，而可能承擔不同類型的生理調(diào)控任務(wù)。

在獲得分子分型的基礎(chǔ)上，研究 團隊 進一步關(guān)注這些神經(jīng)元亞群在活體中的功能作用。為實現(xiàn)對特定腸神經(jīng)元群體的選擇性操控， 研究者 利用多種神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽特異的 Cre 系小鼠，并結(jié)合局部腸段注射腺相關(guān)病毒的方式，將化學遺傳學工具限制在特定腸段和特定神經(jīng)元亞群內(nèi)。這一設(shè)計使得在不干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前提下，對腸神經(jīng)元進行在體功能干預(yù)成為可能，也為將分子分型與具體生理功能直接對應(yīng)提供了技術(shù)基礎(chǔ)。

通過對胃腸動力的系統(tǒng)評估，研究 團隊 發(fā)現(xiàn)不同分子定義的腸神經(jīng)元在功能上呈現(xiàn)出明顯分化。激活表達 GLP1R、CCK 或 NMU 的下消化道神經(jīng)元會顯著減慢結(jié)腸轉(zhuǎn)運和排便速度。進一步的解剖示蹤和功能阻斷實驗表明，這一效應(yīng)并非完全依賴腸壁內(nèi)局部神經(jīng) 回路 ，而是通過這些神經(jīng)元向結(jié)腸相關(guān)交感神經(jīng)節(jié)的投射實現(xiàn)。相應(yīng)地，對交感神經(jīng)功能的干預(yù)可明顯削弱上述動力抑制效應(yīng)，提示部分腸神經(jīng)元通過外周自主神經(jīng)系統(tǒng)間接調(diào)控腸道運動。與此相對，另一類以 Penk 或 Tac1 為特征的神經(jīng)元在被激活后可增強腸道蠕動，其作用主要局限于腸壁內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對交感或迷走神經(jīng)的依賴程度較低。

在分泌功能方面， 研究團隊 將分析重點放在黏膜下神經(jīng)叢。實驗結(jié)果顯示，激活 Vip 表達的黏膜下神經(jīng)元可顯著增加糞便含水量和腸道分泌水平。通過受體阻斷和組織學分析，研究進一步表明，該過程主要由 VIP 信號直接作用于腸上皮細胞完成，而非腸道動力變化的間接結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)為腸道分泌調(diào)控提供了明確的神經(jīng)學基礎(chǔ)，也有助于區(qū)分不同類型腹瀉背后的調(diào)控機制。

研究 團隊 還探討了 ENS 在炎癥條件下的功能變化。在急性炎癥刺激以及結(jié)腸炎恢復模型中，調(diào)控特定腸神經(jīng)元亞群能夠影響局部炎癥因子的表達水平，提示 ENS 不僅對炎癥狀態(tài)具有感知能力，也可能在炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮主動作用。這一結(jié)果為理解腸神經(jīng)系統(tǒng)在炎癥性腸病中的作用提供了在體證據(jù)支持。

在完成小鼠 ENS 的系統(tǒng)分析后， 研究團隊 進一步構(gòu)建了成人人類腸神經(jīng)系統(tǒng)的單核轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，并與小鼠結(jié)果進行整合比較。分析顯示，兩者在與胃腸動力相關(guān)的肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元中具有較高的保守性，而在與分泌和感覺整合相關(guān)的黏膜下神經(jīng)元中差異更為明顯。這提示部分基于小鼠模型獲得的功能結(jié)論在向人類疾病轉(zhuǎn)化時需要謹慎評估其適用性。

綜上 ，該研究通過在體轉(zhuǎn)錄組分析、遺傳操控和功能評估相結(jié)合的策略，系統(tǒng)闡明了腸神經(jīng)系統(tǒng)中不同神經(jīng)元亞群的分子特征及其對應(yīng)的生理功能，明確了 ENS 通過特定神經(jīng)回路調(diào)控胃腸動力、分泌及炎癥反應(yīng)的機制，為后續(xù)以腸神經(jīng)系統(tǒng)為靶點的疾病干預(yù)研究提供了堅實的實驗基礎(chǔ)。

全文 摘要：覆蓋整個小鼠胃腸道的全面腸神經(jīng)元分子圖譜，使研究者能夠在活體條件下選擇性地研究遺傳學定義的腸神經(jīng)元亞型在腸道動力、分泌、飽腹感及炎癥反應(yīng)中的具體作用。將該小鼠圖譜與其人類對應(yīng)圖譜進行比較，揭示了既相互保守又各具特異性的神經(jīng)回路特征，從而將腸神經(jīng)元確立為多種疾病具有可操作性的潛在治療靶點 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.024

制版人： 十一

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