題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

炎癥是人體免疫系統(tǒng)對感染或損傷的自然反應(yīng)，但過度或持續(xù)的炎癥會導(dǎo)致組織損傷，并引發(fā)多種疾病。慢性炎癥與多種疾病密切相關(guān)，包括自身免疫病、心血管疾病、癌癥等。

白細(xì)胞介素-1（IL-1）是關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，包括IL-1α和IL-1β兩種亞型，在多種炎癥性疾病中扮演核心角色。目前，阿那白滯素作為重組人IL-1受體拮抗劑，已被用于治療這些疾病，但由于其效力有限且存在劑量依賴性副作用，限制了其更廣泛的應(yīng)用。

因此，需要開發(fā)更高效、更穩(wěn)定的IL-1受體拮抗劑。

近日，國際著名期刊"Theranostics"雜志上發(fā)表了一篇題為" Development of New IL-1R Antagonists with Improved Anti-inflammatory Efficacy "的研究論文。

研究顯示，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出新一代IL-1受體拮抗劑，顯著提升了抗炎效果，與現(xiàn)有療法相比，抗炎效果提升高達(dá)53%，為炎癥性疾病的治療開辟了新路徑。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的設(shè)計(jì)方法，結(jié)合分子動力學(xué)模擬和熱力學(xué)積分計(jì)算等計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)方法，對hIL-1Ra進(jìn)行改造，通過分析IL-1R1與hIL-1Ra復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，鎖定了影響IL-1Ra蛋白結(jié)合強(qiáng)度的關(guān)鍵氨基酸E127，最終成功開發(fā)出六種新型hIL-1Ra變體。

六種變體包括：E127N、E127S、E127K、E127Q、E127H、E127V。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人類小膠質(zhì)細(xì)胞系中，六種變體均能顯著抑制IL-1β和IL-6的mRNA表達(dá)，與現(xiàn)有療法相比，抑制率高25-53%，其中E127Q效果最強(qiáng)，抑制率高53%。

此外，在培養(yǎng)的神經(jīng)元中，E127Q還能更有效地抑制IL-1β誘導(dǎo)的神經(jīng)元NMDAR受體過度激活，其效果優(yōu)于相同濃度野生型hIL-1Ra。

圖：論文截圖

在慢性神經(jīng)炎癥小鼠模型體內(nèi)，注射E127Q可逆轉(zhuǎn)小鼠大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層NMDA受體介導(dǎo)的突觸過度活動，而相同劑量的hIL-1Ra則無效。

不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還在小鼠銀屑病模型中測試了E127Q的長期抗炎效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E127Q持續(xù)抑制耳部腫脹，顯著下調(diào)炎癥因子表達(dá)，上調(diào)抗炎因子的水平，且重復(fù)給藥未引發(fā)顯著免疫激活，藥代動力學(xué)特征與野生型相似。

安全性方面，E127Q未引發(fā)顯著免疫激活，具有良好的體內(nèi)免疫安全性，同時(shí)體內(nèi)穩(wěn)定性良好。

總之，這項(xiàng)研究成功開發(fā)出新型抗炎蛋白，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均展現(xiàn)出遠(yuǎn)超現(xiàn)有藥物的抗炎活性，標(biāo)志著炎癥性疾病治療領(lǐng)域的又一重要進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

https://www.thno.org/v16p2561.htm

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