近日，江蘇海洋大學(xué)與南京醫(yī)科大學(xué)/連云港市第一人民醫(yī)院及連云港市第二人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“RNF39 promotes colorectal cancer progression by driving RINT1 degradation and suppressing ER stress-induced apoptosis”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)RNF39 在結(jié)腸腺癌（COAD）組織中異常上調(diào)，其高表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。研究人員確定轉(zhuǎn)錄因子 MEF2D 是 RNF39 的直接激活因子。功能上，RNF39 在體外促進(jìn) COAD 細(xì)胞增殖和侵襲，在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長，這取決于其 E3 連接酶活性。機(jī)制上，RNF39 直接與 RAD50 相互作用蛋白 1（RINT1）相互作用，對其進(jìn)行多聚泛素化（K48 連接）并促進(jìn)其蛋白酶體降解。因此，RNF39 的缺失穩(wěn)定了 RINT1，增強(qiáng)了未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）和 C/EBP 同源蛋白（CHOP）的表達(dá)，并使細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更敏感。研究結(jié)果描繪了一個新的 MEF2D-RNF39-RINT1 信號軸，該軸控制著腫瘤細(xì)胞對應(yīng)激的適應(yīng)。針對 RNF39 進(jìn)行靶向治療可能是一種有前景的策略，能夠克服結(jié)腸癌對應(yīng)激的耐受。

結(jié)直腸腺癌：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激影響腫瘤進(jìn)展與耐藥的關(guān)鍵機(jī)制

01

結(jié)直腸腺癌（COAD）仍是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。盡管早期檢測和現(xiàn)代治療手段改善了部分患者的預(yù)后，但晚期或轉(zhuǎn)移性患者由于腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和對治療的耐藥性，預(yù)后仍不佳。明確分子網(wǎng)絡(luò)如何協(xié)調(diào)腫瘤進(jìn)展、應(yīng)激適應(yīng)和細(xì)胞命運(yùn)控制對于推進(jìn)診斷和治療的發(fā)展至關(guān)重要。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞內(nèi)鈣離子調(diào)節(jié)以及應(yīng)激信號檢測方面發(fā)揮著核心作用。雖然短暫的 UPR 具有適應(yīng)性并能恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，但持續(xù)或未解決的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會激活 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP 軸，并最終觸發(fā)由半胱天冬酶-3/7 執(zhí)行的細(xì)胞凋亡。在結(jié)直腸癌中，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞耐受或逃避內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的能力，對疾病進(jìn)展、化療耐藥性和轉(zhuǎn)移潛能具有關(guān)鍵影響。癌細(xì)胞如何重新編程未折疊蛋白反應(yīng)以維持生存，目前仍只部分明確。

RNF39 促進(jìn)體外結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲

02

通過在 HCT116 和 SW480 細(xì)胞系中進(jìn)行功能缺失和功能獲得實(shí)驗(yàn)，研究人員對RNF39 在結(jié)直腸腺癌（COAD）中的功能作用進(jìn)行了研究。定量 RT-PCR 確認(rèn)了在兩種細(xì)胞系中 RNF39 mRNA 表達(dá)相對于非靶向?qū)φ站行Ы档?。在集落形成?shí)驗(yàn)中，RNF39 的缺失顯著抑制了克隆形成能力，這體現(xiàn)在兩種細(xì)胞系中集落數(shù)量和大小的減少。遷移侵襲實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，沉默 RNF39 導(dǎo)致侵襲能力顯著下降，這表明其在促進(jìn)細(xì)胞穿越細(xì)胞外基質(zhì)方面發(fā)揮作用。為了補(bǔ)充敲低研究，研究人員通過轉(zhuǎn)染帶有 Flag 標(biāo)簽的 RNF39 構(gòu)建體建立了 RNF39 過表達(dá)細(xì)胞系。通過蛋白質(zhì)（免疫印跡）和 mRNA（qRT-PCR）水平驗(yàn)證了 RNF39 敲低效率。功能實(shí)驗(yàn)表明，RNF39 過表達(dá)增強(qiáng)了兩種細(xì)胞系的增殖活性。同時，集落形成實(shí)驗(yàn)顯示，RNF39 過表達(dá)細(xì)胞形成的集落數(shù)量明顯多于對照組，這與長期增殖能力增強(qiáng)相一致。研究人員還進(jìn)行了侵襲實(shí)驗(yàn)以評估RNF39 是否有助于侵襲表型。研究還表明 RNF39 有助于促進(jìn)細(xì)胞侵襲性?？傊?，這些體外數(shù)據(jù)表明，RNF39 表達(dá)的調(diào)節(jié)顯著影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的關(guān)鍵腫瘤相關(guān)表型，包括增殖、克隆形成能力和侵襲行為。

RNF39 調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲

結(jié)論

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綜上，本研究確立了 RNF39 作為結(jié)直腸癌進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其通過調(diào)控 RINT1 的穩(wěn)定性以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮作用。通過將轉(zhuǎn)錄控制與泛素依賴性蛋白水解相聯(lián)系，RNF39 使腫瘤細(xì)胞能夠維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)并逃避應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)不僅為腫瘤對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的適應(yīng)機(jī)制提供了新的見解，還確定了 RNF39 作為結(jié)直腸癌治療干預(yù)的有前景的分子靶點(diǎn)。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70577

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