轉載自：前行者2017

ALK突變常被稱為“鉆石突變”，在多種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的接力治療下，ALK突變患者的總生存期得到了顯著提升。

但是，隨著癌細胞不斷適應和“進化”，患者不可避免地會面臨耐藥問題。特別是當第三代靶向藥洛拉替尼出現耐藥后，目前臨床上尚缺乏有效的標準治療方案，這意味著這部分患者可能會陷入無藥可用的困境。

近日，Nuvalent公司公布了一項重要進展，在ALKOVE-1臨床試驗中，NVL-655在接受過TKI治療的晚期ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中取得了關鍵性積極數據。

數據顯示，NVL-655在多種ALK靶向藥物耐藥的患者中依然表現出強大的療效。即使在用過洛拉替尼的難治患者中，仍有26%的患者病灶明顯縮小，超過半數患者顱內緩解至少18個月以上，且安全性良好，顯示出巨大的臨床應用潛力。

ALKOVE-1是一項針對晚期ALK陽性NSCLC及其他實體瘤患者開展的首次人體1/2期臨床試驗。在Ⅰ期劑量遞增階段，研究人員確定了NVL-655的推薦Ⅱ期劑量（RP2D）為150毫克，每日一次。截至2025年8月29日，有656名晚期ALK陽性NSCLC患者接受了RP2D劑量的治療。

本次分析共納入253例患者，既往用過平均3種治療方案（范圍1-11），且51%的人接受過化療。78%的患者用過≥2種ALK抑制劑（±化療），其中91%用過洛拉替尼。19%存在繼發(fā)性ALK G1202R耐藥突變，17%存在ALK復合突變。40%基線有活動性CNS疾病。

上述患者中，有63例未用過洛拉替尼，其中，25%的患者曾接受過化療。100%的患者用過≥一種2代ALK TKI±化療，其中70%僅接受過阿來替尼治療。沒有任何患者僅以克唑替尼作為其唯一的TKI治療方案。19%存在繼發(fā)性ALK G1202R突變。35%基線有活動性CNS疾病。

以上特征表明，入組患者既往治療經歷極為復雜，但是令人欣喜的是，NVL-655治療在這類患者中依然取得了令人鼓舞的療效。

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在用過洛拉替尼的患者中，26%的患者病灶明顯縮小，中位緩解持續(xù)時間長達17.6個月

總體客觀緩解率（ORR）為31%，且療效穩(wěn)定，DOR≥6個月、12個月、18個月者分別為76%，64%，53%。截至中位隨訪11.3個月時，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）仍未達到。

對于未用過洛拉替尼的亞組患者，其療效數據更為突出，ORR為46%，DOR≥6個月、12個月、18個月者分別為89%，80%，60%。

尤為關鍵的是，即使是在用過洛拉替尼的難治患者中，仍有26%的患者病灶明顯縮小，中位緩解持續(xù)時間達到17.6個月（表1）。這個結果進一步證實了NVL-655作為第四代ALK抑制劑的治療潛力。

表1.NVL-655用于TKI經治患者的療效指標

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對既往僅用過1種二代TKI±化療的患者，客觀緩解率高達48%

數據顯示，在46例僅用過一種二代靶向藥物（其中阿來替尼44例，布格替尼2例）±化療的患者中，48%的患者病灶明顯縮小，且74%的人病灶穩(wěn)定長達18個月以上。表明，NVL-655在這一特定群體中具有持久的抗腫瘤活性。

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對ALK G1202R突變患者，68%的患者病灶大幅縮小，70%穩(wěn)定至少18個月以上

ALKG1202R（單一突變和復合突變（［即存在≥2種ALK突變］）是導致ALK陽性NSCLC患者對現有治療產生耐藥性的常見機制，尤其在接受多種ALK抑制劑治療后，ALK復合突變的發(fā)生率常顯著升高，給臨床管理帶來了極大困難。NVL-655在這類患者中同樣表現出良好的抑制活性。

在所有253例患者中，47例攜帶G1202R突變（單一或復合突變），經治療68%的突變患者病灶大幅縮小，70%的人病情穩(wěn)定至少18個月以上。

在未用過洛拉替尼的亞組中，12例攜帶G1202R突變，NVL-655的療效更為突出，高達83%的患者病灶大幅縮小，77%的人穩(wěn)定超過18個月。

尤其令人驚喜的是，對用過≥2種ALK靶向藥的ALK G1202R復合突變患者，高達58%的患者病灶顯著縮小，69%的人病情穩(wěn)定至少一年以上。

ALK復合突變除G1202R外，還包括C1156Y、I1171N、I1171T、F1174C、F1174L、V1180L、L1196M、L1198F、D1203N、E1210K和G1269A。進一步證實了NVL-655對ALK G1202R各種復雜突變的強大抑制活性。

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對顱內病灶強效持久，高達21%用過洛拉替尼的患者顱內病灶明顯縮小，半數以上患者穩(wěn)定超18個月

腦部轉移是ALK陽性NSCLC患者常見的嚴重并發(fā)癥，也是導致患者死亡的主要原因之一，嚴重影響患者的生活質量和生存期。研究顯示，對于經過多種TKI治療后仍進展的中樞神經系統(tǒng)病變，NVL-655展現了卓越的治療活性。

在92例CNS有可測量病灶的患者中，高達32%的人顱內病灶明顯縮小，其中13%的人病灶甚至完全消失，這一數據令人非常鼓舞！在病灶有縮小的患者中，病灶穩(wěn)定平均長達21.6個月，且數據還未成熟。

特別值得強調的是，即使是在已用過洛拉替尼的患者中，NVL-655依然表現出色。高達21%的患者顱內病灶大幅縮小，55%的人穩(wěn)定至少18個月以上。充分證明了NVL-655對腦部強效持久的治療優(yōu)勢。

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總體安全性良好

至數據截止日，在接受RP2D劑量治療的656例晚期ALK陽性NSCLC患者中，中位暴露時間為6.0個月（范圍0.1-28.4個月）。最常見治療相關不良事件（TEAEs）包括：丙氨酸氨基轉移酶升高（47%）、天冬氨酸氨基轉移酶升高（44%）、便秘（28%）、味覺障礙（23%）、外周水腫（18%）、咳嗽和惡心（各16%）。因TEAE17%需減量，5%中止治療。

最常見的轉氨酶增高TEAE通常表現為無癥狀的實驗室指標異常，程度較輕、短暫且可逆，通過暫停或減量給藥即可恢復。ALKAZAR三期試驗方案已加強對轉氨酶的監(jiān)測，并制定了及時調整劑量的干預措施。

總之，以上數據表明，針對用過多種ALK靶向藥物進展的難治性患者，NVL-655治療持久有效，且安全性良好，為ALK陽性NSCLC患者提供了新的治療選擇。

2024年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性療法認定，用于治療局部晚期或轉移性ALK陽性NSCLC患者（見《【重磅】 第四代ALK抑制劑NVL-655獲得FDA突破性療法認定》）。

期待藥物早日上市，造福廣大患者。

圖片來源：包圖網

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