防走失，電梯直達(dá)安全島

來源：返樸

作者：周大鵬

2025年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的開創(chuàng)性工作，使得很多生物醫(yī)學(xué)界人士覺得看不懂：怎么大領(lǐng)域還沒頒過獎(jiǎng)，就發(fā)小領(lǐng)域？免疫調(diào)節(jié)的分子和細(xì)胞通路眾多，為什么專挑調(diào)節(jié)性T細(xì)胞？本文作者深追調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的研究歷史后，通過該領(lǐng)域走了整整十年的彎路揭示出今年生醫(yī)諾獎(jiǎng)工作乏人注意的獨(dú)特深刻之處，并借此分析，妨礙中國產(chǎn)出重大原創(chuàng)性成果的原因還有什么因素是沒有被充分關(guān)注到的？

2025 年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)發(fā)給了美國科學(xué)家 瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow） 、 弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和 日本科學(xué)家 坂口志文（Shimon Sakaguchi） ，表彰他們在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能夠防止免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊機(jī)體自身，從而避免自身免疫性疾病的發(fā)生（免疫學(xué)上稱為免疫耐受），但是在腫瘤患者身上，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞卻會(huì)促進(jìn)腫瘤生長，因?yàn)樗鼤?huì)抑制“免疫監(jiān)視細(xì)胞”對腫瘤細(xì)胞的殺傷。免疫監(jiān)視細(xì)胞 是免疫系統(tǒng)中的“ 哨兵 ” 和 “ 巡邏兵 ” ， 識(shí)別并清除異常細(xì)胞（如癌細(xì)胞或病毒感染的細(xì)胞），維持機(jī)體的健康 。

因?yàn)橐呀?jīng)有很多講解調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能和意義的出色的科普文章，本文則從科學(xué)探索的源頭介紹科學(xué)家們在發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的過程中曾經(jīng)走過的彎路，并從哲學(xué)方法論的角度呈現(xiàn) 研究方法的選擇有多么重要——不同研究方法會(huì)在相關(guān)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)中導(dǎo)致截然不同的結(jié)果 。

上百家實(shí)驗(yàn)室緣何關(guān)門

早期免疫耐受的研究，始于麥克法蘭·伯內(nèi)特（Macfarlane Burnet）提出的克隆選擇學(xué)說，即免疫細(xì)胞在發(fā)育階段會(huì)把自身反應(yīng)性的克隆刪除，導(dǎo)致中樞免疫耐受。按照這一理論，人在出生前，免疫系統(tǒng)在胚胎發(fā)育過程中 能夠產(chǎn)生數(shù)以 百萬到千萬計(jì)、具有隨機(jī)受體的免疫細(xì)胞克隆，它們來源于同一個(gè)原始祖先細(xì)胞，具有完全相同的受體。在發(fā)育階段，這一隨機(jī)過程不可避免地會(huì)產(chǎn)生一些能夠識(shí)別并攻擊自身正常組織成分（自身抗原） 的克隆。中樞免疫耐受是免疫系統(tǒng)在發(fā)育早期進(jìn)行的一場“內(nèi)部集訓(xùn)”，主要任務(wù)是刪除那些能攻擊自身組織、可能引發(fā)自身免疫病的克隆，從而確保免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分“自我”與“非我”。

這一理論在1960年獲得諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，但是科學(xué)探索遠(yuǎn)未結(jié)束，才剛剛開始，因?yàn)橹袠忻庖吣褪芾碚摬⒉荒芙忉屓嗽诔錾竺庖呒?xì)胞會(huì)在人患病的情況下對自身組織的殺傷，說明有部分自身反應(yīng)性的免疫細(xì)胞逃逸了中樞免疫耐受。那么怎么解決這些“漏網(wǎng)之魚”帶來的“敵我不分”呢？

1960年代，巴茹·貝納塞拉夫（ Baruj Benacerraf ）提出免疫應(yīng)答的遺傳基因控制理論，在此基礎(chǔ)上，理查德·格森（R ichard Gershon ） 等科學(xué)家在1 970 年代提出抑制性T細(xì)胞并“發(fā)現(xiàn)”了在機(jī)體出生后發(fā)揮免疫抑制的遺傳位點(diǎn)，這一位點(diǎn)上的基因?yàn)? I-J “基因”。表達(dá) I-J 基因的T細(xì)胞則命名為抑制性T細(xì)胞 （Suppressive T cells） 。

圍繞 I-J 遺傳位點(diǎn)，上百家課題組產(chǎn)出了大量的研究論文。誰能發(fā)現(xiàn)發(fā)揮免疫抑制的 I-J 基因，就可以指導(dǎo)人類防治自身免疫性疾?。ㄈ鐘Z去香港女演員周海媚生命的系統(tǒng)性紅斑狼瘡），也可能研發(fā)出克服癌癥患者免疫耐受的更有效的治療藥物。

然而，當(dāng)時(shí)他們使用的研究方法是觀察不同品系的小鼠在抗原免疫時(shí)產(chǎn)生抗體應(yīng)答的強(qiáng)弱。今天回顧下來，顯然產(chǎn)生抗體應(yīng)答的影響因素太多，不但包括遺傳學(xué)位點(diǎn)，而且包括機(jī)體的健康狀態(tài)、機(jī)體腸道菌群、機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等等。一個(gè)常識(shí)就是人們接種疫苗時(shí)，醫(yī)護(hù)人員會(huì)詢問健康情況，有感冒、發(fā)燒、腹瀉等癥狀者，一定要暫緩接種，因?yàn)檫@些非遺傳的因素會(huì)導(dǎo)致抗體應(yīng)答的失敗。

I-J 基因研究的致命傷在于其研究方法選取了高度復(fù)雜的表型（抗體應(yīng)答的強(qiáng)弱）作為衡量指標(biāo)。 在研究方法經(jīng)不起推敲的情況下，大量研究人員像大合唱一樣支持 I-J ，這一遺傳位點(diǎn)得到了主流免疫學(xué)屆的廣泛認(rèn)可，大量有志青年紛紛加入，競相追逐免疫學(xué)“皇冠上的明珠”。 這種通過復(fù)雜表型反推單一遺傳位點(diǎn)的方法，在當(dāng)時(shí)基因測序技術(shù)不成熟的情況下，導(dǎo)致了科學(xué)界巨大的群體性偏差。

直到 上世紀(jì)八十年代中期，在基因測序技術(shù)發(fā)明后，測序儀器和技術(shù)的引領(lǐng)者、著名的 萊諾·伊·胡德（Leroy E.Hood） 組織研究生對 I - J 這個(gè)遺傳位點(diǎn)進(jìn)行了全部基因測序和分析。大失所望的是，在分析了每一個(gè)DNA片段后，他們發(fā)現(xiàn)I - J遺傳學(xué)位點(diǎn)根本沒有什么功能基因。這一令人驚訝的結(jié)果導(dǎo)致了上百家從事I - J研究的實(shí)驗(yàn)室關(guān)門，因?yàn)樗麄冎胺e累的所有“研究基礎(chǔ)”全部不存在了，除了極個(gè)別在NIH工作的不需要申請經(jīng)費(fèi)的科學(xué)家，多數(shù)I - J研究者毅然踏上了新的人生道路。四十年后， 萊諾·伊·胡德 和復(fù)旦大學(xué)合作，創(chuàng)辦了《表型組學(xué)》（Phenomics）雜志，其動(dòng)機(jī)可能也源自對于疾病表型復(fù)雜性的深刻切身體會(huì)。

坂口志文的突圍

在I - J基因被證明不存在后， 日本科學(xué)家 坂口志文（Shimon Sakaguchi） 頂著極大的壓力，對“抑制性T細(xì)胞”的理論進(jìn)行了修正。

坂口志文 發(fā)現(xiàn)，小鼠 淋巴結(jié)和脾臟中有一小群特殊的 T 細(xì)胞。它們的細(xì)胞表面同時(shí)帶有 CD4 和 CD25 兩種特定的分子“標(biāo)簽”。當(dāng)時(shí)這些標(biāo)簽本身的意義還不清楚，但正是這一外在特征，讓他得以將這類細(xì)胞區(qū)分出來，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)它們具有抑制免疫反應(yīng)的重要作用。坂口志文發(fā)現(xiàn)，如果把這群同時(shí)表達(dá) CD4 和 CD25 的 T 細(xì)胞從表達(dá) CD4 的 T 細(xì)胞中刪除之后，注射到?jīng)]有胸腺（ T 細(xì)胞發(fā)育必需的場所）的小鼠身體里，只表達(dá)CD 4 的T細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的自身免疫?。蝗绻堰@群表達(dá)CD 4 和CD 25 的T細(xì)胞注射到?jīng)]有胸腺和T細(xì)胞的小鼠，則不會(huì)導(dǎo)致自身免疫?。蛔顬轶@訝的是，把同時(shí)表達(dá)CD 4 和CD 25 的T細(xì)胞和刪除這群細(xì)胞 的外周T細(xì)胞混合之后注射到?jīng)]有胸腺和T細(xì)胞的小鼠，會(huì)抑制只表達(dá)CD 4 的T細(xì)胞誘發(fā)的自身免疫病，并且有劑量效應(yīng)。這個(gè)非常干凈的實(shí)驗(yàn)明確證明了同時(shí)表達(dá)CD 4 和CD 25 表面標(biāo)志的T細(xì)胞具有免疫抑制功能。吸取之前“抑制性T細(xì)胞”的教訓(xùn)，坂口志文把這群T細(xì)胞命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

圖1 外周淋巴結(jié)含有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞。上圖為刪除CD4+CD25+ 的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之后的T細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)，下圖為把 CD4+CD25+ 的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和刪除這群細(xì)胞 的T細(xì)胞混合之后再進(jìn)行 T 細(xì)胞移植試驗(yàn)。科學(xué)家對比后發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞抑制自身免疫殺傷的功能。 | 作者制圖

提出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的理論并發(fā)現(xiàn)這一細(xì)胞亞群，使得 坂口志文 毫無爭議地成為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之父。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能并非無差別的免疫抑制，而是區(qū)分?jǐn)澄业奶禺愋悦庖吣褪?。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過程中識(shí)別了自身組織抗原，在外周再遇到自身抗原時(shí)被激活，并抑制其他免疫細(xì)胞， 徹底挑戰(zhàn)了當(dāng)時(shí)“識(shí)別自身抗原的T細(xì)胞在胸腺（中樞）被刪除”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。

而2025年得獎(jiǎng)的美國科學(xué)家 瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow） 和弗 雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell） 之所以能夠成功發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生的遺傳學(xué)機(jī)制，顯然是采用了更嚴(yán)謹(jǐn)、更可靠的小鼠品系 Scurfy。

這兩位企業(yè)科學(xué)家的目標(biāo)是治愈自身免疫性疾病，采用的研究工具是Scurfy小鼠。這是一個(gè)雄性小鼠發(fā)病的品系，其致病基因位于X染色體上。由于雄性小鼠僅有一條X染色體，該基因缺陷會(huì)完全表達(dá)，導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)攻擊自身器官，引發(fā)嚴(yán)重的自身免疫性疾病，因此這些小鼠只能存活數(shù)周。

Scurfy小鼠的疾病有非常明確的遺傳方式：該疾病只影響雄鼠，并且是由母鼠傳遞的。這是典型的X連鎖隱性遺傳 模式。這意味著致病基因位于X染色體上。雌鼠有兩條X染色體，如果只有一個(gè)拷貝突變，它們是健康的攜帶者。而雄鼠只有一條X染色體，如果這條X染色體攜帶突變，就必然會(huì)發(fā)病。這個(gè)初步觀察將搜尋范圍從整個(gè)基因組大幅縮小到了X染色體。

在全基因組測序技術(shù)廣泛使用之前，怎樣在小鼠X染色體上找到Scurfy小鼠的準(zhǔn)確位點(diǎn)呢？

這里要介紹一下遺傳連鎖分析技術(shù)，就是遺傳學(xué)家們已經(jīng)給小鼠的染色體像尺子一樣標(biāo)注了遺傳標(biāo)記，為了尋找疾病位點(diǎn)在哪個(gè)遺傳標(biāo)記附近，可以讓患病小鼠和一個(gè)健康小鼠（但是來自不同的小鼠品系）繁殖產(chǎn)生很多后代。因?yàn)槠废档牟煌?，這兩種小鼠的染色體尺子上的遺傳標(biāo)記是有差異的，打比方說基因是一個(gè)個(gè)具有不同功能的人，附近的遺傳標(biāo)記就像一個(gè)個(gè)人的汽車牌照。在染色體尺子的同樣位置，不同品系小鼠的基因如果有不同，比如小鼠毛發(fā)的顏色不同，和毛發(fā)顏色基因相關(guān)的遺傳標(biāo)記（汽車牌照）也是不同的。同一染色體在不同品系小鼠雜交的時(shí)候會(huì)有來自父系和母系的染色體交換的現(xiàn)象，但是當(dāng)兩個(gè)遺傳標(biāo)記靠在一起很近的時(shí)候，就很難發(fā)生交換，遺傳學(xué)上稱為連鎖。我們把致病基因比作變成罪犯的人，把染色體尺子上的遺傳標(biāo)記比作汽車牌照，那么距離罪犯最近的遺傳標(biāo)記就像和疾?。ㄓ凶锓福┮黄鸪霈F(xiàn)的汽車牌照。在科學(xué)家分析了很多后代成員后，發(fā)現(xiàn)罪犯們總是和一個(gè)特定的汽車牌照一起出現(xiàn)，就可以確定距離罪犯最近的遺傳標(biāo)記（位點(diǎn)）。

圖2: 2025 年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主通過遺傳學(xué)的連鎖分析，確定了 Scurfy（F oxP3）基因兩側(cè)的遺傳標(biāo)記（基因多態(tài)性位點(diǎn)，類似和罪犯一起出現(xiàn)的“汽車牌照”），鎖定了“罪犯”基因位于一段500 kb的區(qū)域，然后逐個(gè)排查這一區(qū)域的20個(gè)基因 （下圖）。參考文獻(xiàn)：Nat Genet. 2001 Jan;27(1):68-73. doi: 10.1038/83784. | 作者制圖

在遺傳位點(diǎn)附近進(jìn)行逐個(gè)基因排查后，兩位科學(xué)家終于在2001年找到了突變的致病基因——FoxP 3 。在人類身上，這個(gè)基因突變會(huì)導(dǎo)致遺傳學(xué)疾病 IPEX綜合癥，即免疫失調(diào)-多內(nèi)分泌腺病-腸病- X連鎖綜合癥。對FoxP 3 的 這一發(fā)現(xiàn)將自身免疫疾病的復(fù)雜表型首次從基因?qū)用媾c特定的調(diào)控分子緊密連接起來。

然而，他們當(dāng)時(shí)并未完全了解這個(gè)基因的具體細(xì)胞學(xué)角色。最終，是坂口志文在2003年將這兩項(xiàng)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來，他證明FoxP3基因正是調(diào)控他于1995年所發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育與功能的主控基因。這標(biāo)志著該領(lǐng)域從細(xì)胞發(fā)現(xiàn)進(jìn)入了功能與機(jī)制的系統(tǒng)解析階段。

二十年后，測序技術(shù)的迅猛發(fā)展已經(jīng)使得患者的全基因組測序費(fèi)用降低到兩萬人民幣，可以很容易發(fā)現(xiàn) FoxP 3 突變這樣的遺傳學(xué)疾病。但是這顆免疫學(xué)“皇冠上的明珠”，在測序儀器和技術(shù)發(fā)展初期，依靠正確的研究方法就得以早早地發(fā)現(xiàn)，并極大推動(dòng)了自身免疫性疾病和癌癥的防治。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞為什么值得一個(gè)諾獎(jiǎng)？

講到這里，也許質(zhì)疑者仍然會(huì)問，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的這段跌宕的發(fā)現(xiàn)之旅真的就是醫(yī)學(xué)意義上排名靠前、值得獲諾獎(jiǎng)的最重要的因素嗎？針對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抗體藥物和細(xì)胞藥物目前還處于研發(fā)初期，并未達(dá)到療效顯著獲得批準(zhǔn)上市的階段。

在筆者本科教學(xué)使用的人民衛(wèi)生出版社第8版《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》教材上，除了調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，還介紹了外周免疫耐受的其他機(jī)制，包括免疫細(xì)胞的克隆失能——免疫學(xué)家馬克·詹金斯（Mark Jenkins） 和羅納德·施瓦茲（ Ronald Schwartz） 發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞在刺激信號不完整的情況下發(fā)生的功能失活狀態(tài)，學(xué)界有人認(rèn)為也是值得授予諾貝爾獎(jiǎng)的工作。

筆者認(rèn)為，諾貝爾獎(jiǎng)評委會(huì)今年把獎(jiǎng)授予外周免疫耐受的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，和大量臨床醫(yī)學(xué)單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)有關(guān)，尤其是在患者腫瘤組織和自身免疫病變組織的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)大量涌現(xiàn)之后，支持了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞相互作用的功能。如果不是井噴的幾千篇測序文章支持，也許諾貝爾獎(jiǎng)評委會(huì)還會(huì)再觀望十年，如果出現(xiàn)百億美元品種的針對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的藥物，說不定獲獎(jiǎng)人選會(huì)有變數(shù)。

在從0到1的發(fā)現(xiàn)之旅上，一個(gè)不受關(guān)注但致命的因素

每年的諾獎(jiǎng)季都會(huì)引發(fā)諸多反思，很多人追問，為何我國的科研土壤還沒產(chǎn)出“ 坂口志文 ”？

有人從文化品質(zhì)層面去找原因，認(rèn)為我國學(xué)術(shù)界缺少獨(dú)立自主的長期主義精神，自甘做從 1 到 100 （下稱“1 -100 ”） 的工作，以換取短期的“自然指數(shù)”、“影響因子”，然后結(jié)題交差。但是筆者想指出更重要的一個(gè)原因是部門分割。

比如，二十年前我國同時(shí)期開始的測序工程，在有測序能力，也買得起小鼠的情況下，為什么不去測Scurfy小鼠？因?yàn)槲覈铐敿獾臏y序人員缺少 瑪麗·布倫科 和弗 雷德·拉姆斯德爾 的跨部門有效溝通的能力，測序的做測序，遺傳的做遺傳，不可能形成深度合作關(guān)系。但是這一條路線是筆者更關(guān)注的路線。

西方科學(xué)家也特別擅長借助工業(yè)化的威力進(jìn)行大規(guī)模地毯式排查的研究范式。在通過測序找到FoxP3基因之后，即使沒有 坂口志文 ，總會(huì)有人發(fā)現(xiàn)表達(dá)這個(gè)基因的T細(xì)胞，因而發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞只是時(shí)間問題。但是沒有測序的驗(yàn)證， 坂口志文 就始終找不到打開調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵開關(guān)，無法從分子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制解釋這類細(xì)胞的真正功能，所以筆者傾向于認(rèn)同測序工作在今年的諾獎(jiǎng)工作中的作用是更加重要的。這個(gè)測序工作已經(jīng)被評獎(jiǎng)列為科學(xué)史上最偉大的測序工作之列，也是跨部門合作的典范。 瑪麗·布倫科 在普林斯頓大學(xué)接受了分子遺傳學(xué)訓(xùn)練，弗 雷德·拉姆斯德爾 在加州大學(xué)洛杉磯分校接受了免疫學(xué)訓(xùn)練。歐美科學(xué)家跨部門合作的習(xí)慣和基因，促進(jìn)了對 Scurfy 疾病位點(diǎn)的測序工作。筆者認(rèn)為，弗 雷德·拉姆斯德爾 在博士畢業(yè)后，發(fā)表了一系列探索外周免疫耐受機(jī)制的研究工作，始終圍繞這個(gè)從 0 到 1 （下稱“0 -1 ”） 的問題在探索，這一點(diǎn)起了主要領(lǐng)導(dǎo)作用。

在 瑪麗·布倫科 和 弗雷德·拉姆斯德爾 發(fā)現(xiàn)了 FoxP 3 基因后，日本政府按照文部科學(xué)省《第二期科學(xué)技術(shù)基本計(jì)劃》的戰(zhàn)略部署，通過資助各種突出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的學(xué)術(shù)活動(dòng)，幫助坂口志文擴(kuò)大影響力，鼓勵(lì)CNS正刊和子刊井噴了數(shù)千篇在臨床患者組織中發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性細(xì)胞的測序文章 。而且日本自己不投入，在激烈的全球經(jīng)濟(jì)和科技戰(zhàn)爭中消耗他國資源。例如在2020年8月9日，日本文部科學(xué)省向全球發(fā)布了一份關(guān)于科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新的報(bào)告“Japanese Science and Technology Indicators 2022”， 稱贊 無論是在論文數(shù)量還是高質(zhì)量論文上，中國現(xiàn)在都處于世界領(lǐng)先地位，均超過美國，位居世界首位。通過鼓勵(lì)中國為日本投入1-100，讓他人舉國測序支持坂口志文，再達(dá)到以戰(zhàn)養(yǎng)戰(zhàn)的功效。

從筆者的視角來看，我國生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域當(dāng)前面臨的一個(gè)核心挑戰(zhàn)是對 工業(yè)化思維與系統(tǒng)工程方法論的理解與應(yīng)用不足 。在科研實(shí)踐中，常見的是學(xué)術(shù)領(lǐng)袖以個(gè)人力量推動(dòng)某一研究方向 的規(guī)?；?，但這種推動(dòng)往往缺乏系統(tǒng)性和 深度 整合，與今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者所體現(xiàn)的 深度 協(xié)作存在差距。相比之下，國內(nèi)在 短平快、“產(chǎn)出高”的 方向上， 如納米、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、測序、化學(xué)合成等領(lǐng)域往 往各自為陣，形成“ 規(guī)模第一 ”的研究群體，但缺乏整體戰(zhàn)略和系統(tǒng)協(xié)調(diào) ，組織的主要是虛頭巴腦的假“交叉學(xué)科”：領(lǐng)導(dǎo)者脫離科研一線，青年骨干疲于奔命忙于績效考核，沒有條件達(dá)到攻克 0-1 問題的深度整合 。 這 并非能力問題，而是科研體系在方法論上的薄弱。

如果只選拔解決從1 -100 問題而不是攻關(guān)0 -1 問題的選手，通過這種競技模式產(chǎn)出的，顯然是最善于為局部利益奪取資源、并且占用其他部門資源的選手，對于產(chǎn)出0 -1 問題所需要的復(fù)雜系統(tǒng)，則起破壞作用。1 -100 工作的自然指數(shù)越高，對外國人創(chuàng)造 0-1 突破性發(fā)現(xiàn)的支持越高。而今年上述三位諾獎(jiǎng)得主在發(fā)表獲獎(jiǎng)感言時(shí)根本提都不提那幾千篇支持自己拿獎(jiǎng)的 1-100 的論文，客觀上也沒法致謝。這些1-100的文章也沒有給產(chǎn)業(yè)帶來什么貢獻(xiàn)，一窩蜂在卷的是仿制歐美已經(jīng)獲批的藥物，沒有可以抄的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的藥物。

如果我們對比由國家強(qiáng)力整合最頂尖力量聯(lián)合攻關(guān)、在紀(jì)律上不允許誰算計(jì)個(gè)人名利得失的青蒿素（5 23 工程）、糖丸疫苗這些示范項(xiàng)目的投入，和過去二十年山頭林立、以考核帽子、項(xiàng)目、規(guī)模為導(dǎo)向的萬億投入后拿不出0 -1 產(chǎn)出的事實(shí)和數(shù)據(jù)，真相是一目了然的。如果我們的文化土壤是“槍打出頭鳥”，那么出于自我保護(hù)，大家都要避免成為“主意與本事不相符”的異類。而 錢學(xué)森所強(qiáng)調(diào)的 系統(tǒng)論 ， 則 是現(xiàn)代科學(xué)中基礎(chǔ)而關(guān)鍵的方法論，對推動(dòng)長期、可持續(xù)的科研創(chuàng)新至關(guān)重要 。相信當(dāng)糾正了方法之后，我國肯定還是能夠再次做出有諾獎(jiǎng)水準(zhǔn)的 0-1 的突破性重大發(fā)現(xiàn)的。