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隨著我國罕見病診療保障體系的不斷完善，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）已被納入《第二批罕見病目錄》1，其中遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTRv?PN）因其高度致殘、致死性，受到廣泛關(guān)注。據(jù)估算，全球ATTRv-PN患者約1至4萬例2，我國約2000例，然而受到診斷偏倚、樣本量小等影響，真實疾病負(fù)擔(dān)被嚴(yán)重低估3。目前我國ATTRv-PN診療正面臨“確診難”和“預(yù)后差”兩大困境。一方面患者存在30種以上的致病突變4，臨床表型復(fù)雜，且癥狀與常見疾病重疊，從首發(fā)癥狀到明確診斷平均延誤3-4年5；另一方面，若未能得到有效治療，ATTRv-PN進(jìn)展迅速，且常累及心血管系統(tǒng)，超過90% 的患者合并心臟受累6。出現(xiàn)癥狀后3-4年可致行走能力下降，平均生存期僅為6-12年5,7。正因如此，能夠治療多種突變型，并能從源頭阻斷疾病進(jìn)展的治療方案，對中國患者具有更為迫切的臨床意義。

既往ATTRv-PN的治療主要圍繞2種思路展開，一是通過肝移植以減少突變轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的合成，從而有效抑制淀粉樣纖維沉積，延長患者生存期。然而肝移植具有局限性，如移植后疾病仍可能進(jìn)展、需要等待供體、長期免疫抑制治療等均對患者造成負(fù)擔(dān)8,9。另一種是以轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）穩(wěn)定劑為代表的藥物治療。氯苯唑酸能夠穩(wěn)定TTR四聚體結(jié)構(gòu)，抑制其解離為不穩(wěn)定單體，減少淀粉樣纖維形成9。Ⅲ期臨床研究表明10，早期V30M突變患者使用氯苯唑酸20mg治療18個月，可以維持患者的生活質(zhì)量、延緩下肢神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展速度。3年長期隨訪研究表明11，氯苯唑酸20mg治療多種突變類型ATTRv-PN患者，仍有可能出現(xiàn)神經(jīng)癥狀惡化。

近年來小干擾RNA，如Vutrisiran和反義寡核苷酸，如依普隆特生鈉的多項研究證明，TTR蛋白沉默劑可以有效阻止神經(jīng)病變進(jìn)展。其中依普隆特生鈉采用了配體偶聯(lián)反義技術(shù)（LICA），將反義寡核苷酸（ASO）與GalNac配體偶聯(lián)，精準(zhǔn)靶向肝細(xì)胞12，與TTR mRNA特定序列結(jié)合，經(jīng)RNase H1識別后切割降解mRNA，從源頭阻斷TTR蛋白生成13, 14。無論患者屬于何種已知突變型15，依普隆特生鈉均能通過這一作用機(jī)制快速且持續(xù)降低血清TTR水平，減少淀粉樣纖維沉積16。

圖1 TTR基因沉默劑（ASO）作用機(jī)制13,14

NEURO-TTRansform Ⅲ期臨床研究納入包括Val30Met、Ala97Ser等多種基因突變類型I-II 期ATTRv-PN患者17。面對中國患者復(fù)雜的突變類型，這種ASO靶向治療方法通過在肝臟源頭減少TTR蛋白的產(chǎn)生，展現(xiàn)出治療不同突變類型的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性的潛力。

研究結(jié)果顯示，與外部安慰劑組相比，依普隆特生鈉首針治療后第5周患者血清TTR水平降低51.8%，6個月降幅約80%18,*，并在后續(xù)長達(dá)3年的隨訪中維持高水平抑制 19。在臨床結(jié)局方面，依普隆特生鈉治療65周，近80%患者可維持獨立行走20，治療66周，患者改良周圍神經(jīng)損傷評分+7（mNIS+7）評分（評估神經(jīng)損傷和疾病進(jìn)展程度21）較安慰劑組顯著改善24.8分 20；諾?？颂悄虿∩窠?jīng)病變生活質(zhì)量（Norfolk QoL-DN）評分（評估疾病嚴(yán)重程度對生活質(zhì)量的影響22）較安慰劑組顯著改善19.7分 20。此外，治療81周患者COMPASS-31自主神經(jīng)癥狀評分實現(xiàn)具有臨床意義的改善，反復(fù)惡心嘔吐、持續(xù)腹瀉及體位性低血壓等癥狀均呈改善趨勢，從而進(jìn)一步減輕疾病對患者日常生活的癥狀負(fù)擔(dān)21。

圖2 NEURO TTRansform Ⅲ期臨床研究主要終點結(jié)果18,20

TTR蛋白沉默劑的出現(xiàn)，為ATTRv-PN患者提供了從源頭精準(zhǔn)阻斷疾病進(jìn)展的對因治療新選擇，推動我國ATTRv-PN診療正式邁入“基因沉默”治療新時代。依普隆特生鈉每4周給藥一次，可從源頭阻斷TTR蛋白生成，阻止神經(jīng)病變進(jìn)展12,13,20。改變了此前長期缺乏有效對因治療24,**的被動局面，使維持神經(jīng)功能、改善生活質(zhì)量成為可能，為深陷這一致殘致死性疾病困境的患者帶來了全新希望。。

展望未來，ATTRv-PN的在研治療策略包括TTR清除劑和基因編輯治療。TTR清除劑靶向淀粉樣纖維，促進(jìn)已沉積的淀粉樣蛋白清除。Ⅰ期臨床研究表明，清除劑可改善ATTRv患者相關(guān)癥狀，具有積極獲益25；基因編輯治療為ATTRv-PN治療提供全新治療思路，通過一次性靜脈輸注給藥，實現(xiàn)對TTR基因表達(dá)的持久性沉默，從而降低血清TTR水平26。上述治療方案仍處于探索階段，其安全性與長期獲益仍有待進(jìn)一步驗證。隨著前沿臨床證據(jù)的不斷積累，ATTRv-PN 有望形成涵蓋源頭抑制、沉積清除及持久控制在內(nèi)的治療格局，期待創(chuàng)新治療方案助力改寫ATTRv-PN自然病程，改善患者長期結(jié)局。

*第5周血清TTR水平較基線降低51.8%，第25周（滿6個月）血清TTR水平較基線降低均值79.3%（6個月后：第35周血清TTR水平較基線降低82.1%，隨后每次隨訪時發(fā)現(xiàn)TTR水平穩(wěn)定在80%以下，第65周降低83%，第85周81.8%，第162周82.04%）

**截至2025年11月，中國大陸獲批上市的ATTRv-PN治療藥物僅有氯苯唑酸（20mg）,2025年12月依普隆特生鈉獲批上市，成為首個獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于ATTRv-PN患者的TTR基因沉默藥物。

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