鐵死亡是一種新型的程序性細(xì)胞死亡形式，鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化物 過(guò)度 累積導(dǎo)致質(zhì)膜完整性破壞是鐵死亡發(fā)生的重要原因【1-3】。鐵死亡廣泛 存在 于腫瘤、缺血再灌注和神經(jīng)退行性病變等病理過(guò)程，被認(rèn)為 是潛在的治療靶點(diǎn)【4-8】。 鐵蛋白是細(xì)胞內(nèi)主要的鐵儲(chǔ)存蛋白，其可通過(guò)發(fā)生蛋白降解來(lái)釋放鐵。 值得注意的是，在鐵死亡啟動(dòng)階段， 作為 細(xì)胞內(nèi) 鐵儲(chǔ)存庫(kù)的鐵蛋白水平不降反升 ，提示 細(xì)胞可能 主要 依賴于從細(xì)胞 外 主動(dòng)攝取鐵， 而非動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鐵來(lái)驅(qū)動(dòng)鐵死亡【9-11】。 然而， 細(xì)胞在 鐵死亡過(guò)程中 調(diào)控鐵攝取 的分子機(jī)制 并不清楚 。

2025 年 12 月 17 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心朱孝峰團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 發(fā)表題為

AAK1 activation-mediated iron trafficking drives

ferroptotic

cell death

朱孝峰團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期以來(lái)致力于鐵死亡調(diào)控機(jī)制及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療中作用的研究。他們先前發(fā)現(xiàn)了 脂質(zhì)過(guò)氧化 感受器 PKCβII ，揭示了 PKCβII 感應(yīng)及擴(kuò)增脂質(zhì)過(guò)氧化，繼而啟動(dòng)鐵死亡的分子機(jī)制 ， 首次證實(shí)了鐵死亡是主動(dòng)性細(xì)胞死亡方式（詳見 BioArt 報(bào)道： ）【12】； 發(fā)現(xiàn)了溶酶體胞吐是新型的鐵死亡抵抗系統(tǒng)，揭示了 TRPML1-ARL8B 介導(dǎo)的溶酶體胞吐通過(guò)抵抗鐵死亡，促進(jìn) AKT 驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生和治療耐受，開發(fā)的靶向 TRPML1 的特異性多 肽 在 AKT 驅(qū)動(dòng)的腫瘤中表現(xiàn)出良好的抗瘤作用（詳見 BioArt 報(bào)道： ）【13】；發(fā)現(xiàn)了 PKCβII 磷酸化 FOXK1 促進(jìn) Galectin-13 分泌介導(dǎo)鐵死亡在腫瘤細(xì)胞間傳播，開發(fā)的 Galectin-13 模擬肽具有良好的抗腫瘤活性 （詳見 BioArt 報(bào)道： ）【14】。 在 本研究 中， 研究人員首先觀察到在多種 腫瘤 細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡時(shí)， TFR1 內(nèi)吞和胞內(nèi)鐵增多。由于鐵是脂質(zhì)過(guò)氧化 生成 的必需條件，研究人員進(jìn)一步探索了脂質(zhì)過(guò)氧化感受器 PKCβⅡ 對(duì)鐵死亡過(guò)程鐵代謝和 TFR1 內(nèi)吞的影響。通過(guò)基因敲除細(xì)胞系的 構(gòu)建及 內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn) PKCβII 是這一過(guò)程的關(guān)鍵 驅(qū)動(dòng) 分子。敲除 PKCβII 會(huì)抑制鐵死亡過(guò)程 TFR1 的 內(nèi)吞，并降低細(xì)胞內(nèi)鐵水平，從而抑制鐵死亡 的發(fā)生 。

接下來(lái)，研究人員探索 了 PKCβⅡ 在 腫瘤細(xì)胞 鐵死亡誘導(dǎo)過(guò)程中促進(jìn) TFR1 內(nèi)吞的分子機(jī)制。為了尋找 PKCβII 的下游靶點(diǎn)，研究者進(jìn)行了磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) AAK1 的磷酸化水平在 PKCβII 敲除 的腫瘤 細(xì)胞中顯著降低。 AAK1 是一種絲 / 蘇氨酸激酶，屬于 SNF1 蛋白亞家族成員【15】。在網(wǎng)格蛋白依賴 的 內(nèi)吞中， 銜接蛋白 AP2M1 招募網(wǎng)格蛋白到貨物結(jié)合的質(zhì)膜位點(diǎn)上，進(jìn)而觸發(fā)質(zhì)膜內(nèi)陷并形成內(nèi)吞囊泡。 AAK1 能夠磷酸化 AP2M1 的 Thr156 位點(diǎn)，進(jìn)而增強(qiáng)其與貨物膜蛋白的親和力，促進(jìn)網(wǎng) 格 蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞過(guò)程【16】。 研究人員通過(guò) 免疫共沉淀和免疫熒光確定了 PKCβII 和 AAK1 在鐵死亡過(guò)程中相互作用增強(qiáng)。進(jìn)一步，作者通過(guò)體外激酶試驗(yàn)和特異性磷酸化抗體制備等方法證明了 PKCβII 能夠在 S670/T674 雙位點(diǎn) 直接 磷酸化并激活 AAK1 ，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡過(guò)程中 TFR1 的內(nèi)吞和鐵攝取。

之后 ，研究人員探索了 AAK1 下游蛋白 AP2M1 對(duì) TFR1 內(nèi)吞的影響。他們發(fā)現(xiàn) AP2M1 能夠促進(jìn)鐵死亡啟動(dòng)過(guò)程中 TFR1 內(nèi)吞。此外，敲除 AAK1 或 AP2M1 均能抑制鐵死亡的發(fā)生。這提示 PKCβII-AAK1-AP2M1 軸通過(guò)促進(jìn) TFR1 內(nèi)吞和胞內(nèi)鐵增多，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。

最后， 研究人員探索了 PKCβII-AAK1-AP2M1 軸的臨床意義。通過(guò)生信分析和免疫組化，他們發(fā)現(xiàn) AAK1 低表達(dá)與乳腺癌患者不良預(yù)后相關(guān)， PKCβⅡ 的表達(dá)水平與 AAK1 磷酸化水平以及脂質(zhì)過(guò)氧化物的累積呈正相關(guān)。 裸鼠異種移植瘤實(shí)驗(yàn)也證明 AAK1 敲除或 失活突變能夠通過(guò)抑制鐵死亡 ， 促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。此外，敲除 AAK1 能夠抑制放療誘導(dǎo)的鐵死亡并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。 這提示 激活 PKCβII-AAK1-AP2M1 軸是 驅(qū)動(dòng)腫瘤鐵死亡、抑制腫瘤生長(zhǎng)的潛在策略。

多不飽和脂肪酸磷脂在鐵的催化下生成脂質(zhì)過(guò)氧化物驅(qū)動(dòng)鐵死亡發(fā)生。 該團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn) PKCβII 能夠作為脂質(zhì)過(guò)氧化感受器，通過(guò) 增加含 多不飽和脂肪酸磷脂 的 合成促進(jìn)鐵死亡【12】。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) PKCβII 能夠通過(guò)磷酸化 AAK1 促進(jìn) TFR1 內(nèi)吞，為 鐵死亡 提供充足的鐵。 這一系列研究 表明 PKCβII 能夠協(xié)同 促進(jìn)多不飽和脂肪酸磷脂合成 和鐵攝取 ， 引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化物的大量產(chǎn)生，繼而啟動(dòng)鐵死亡 ， 體現(xiàn) 了 PKCβII 在驅(qū)動(dòng)鐵死亡發(fā)生中的核心作用 。本研究 提升 了我們對(duì)鐵死亡啟動(dòng)過(guò)程的 認(rèn)知 ，同時(shí)提示激活 PKCβII-AAK1-AP2M1 軸可能成為靶向 鐵死亡治療 腫瘤的新策略。

中山大學(xué)腫瘤防治中心華南惡性腫瘤防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士李立超、廣州市 婦女兒童醫(yī)療中心 醫(yī)師葉志鵬、中山大學(xué)腫瘤防治中心 重癥醫(yī)學(xué) 科醫(yī)師肖瑩、副主任醫(yī)師朱嫻穎是本論文的第一作者；中山大學(xué)腫瘤防治中心華南惡性腫瘤防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的朱孝峰研究員、張海亮副研究員和鄧蓉研究員是本論文的通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-67523-9

制版人： 十一

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